《功能高分子》期末论文
最具有代表性的是温度响应型体系，它是目前研究最多的刺激响应载药体系，已广泛应用于肿瘤学研究。温度敏感药物载体主要是由温敏型聚合物如脂质体、聚合物胶束以及纳米粒子等制备而成，这类聚合物一般都有一个临界溶解温度（CST）,在此CST上下，其在溶液中会经历相转变的过程，而这种转变分两种类型，在低于某温度时聚合物是水溶性的，而高于此温度时又变成不溶于水，这类现象成为具有较低临界转变温度LCST,反之则为较高临界转变温度UCST。如Figure 218，脂质体上的亮氨酸拉链在43℃时因局部过热由折叠状转变为展开状，从而释放出阿霉素。目前最常见的是聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）,其LCST约为32℃，在溶液中有明显相变过程，PNIPAM的响应温度可以通过共聚的方式调节，当加入疏水共聚物时，LCST下降；当加入亲水共聚物时，所得聚合物LCST上升。在LCST 以下,亲水的外壳可阻止内核与生物实体如蛋白质、细胞以及其他胶束的相互作用。而当温度超过LCST时, 外壳会突然变得疏水, 导致胶束聚集甚至沉淀, 从而起到药物释放的“开关”作用。所以PNIPAM作为温敏材料，组装有PNIPAM链段的两亲嵌段聚合物胶束也因此具有温度敏感性。而对温敏型纳米药物载体，理想状态下希望能在人正常体温（~37℃）下稳定保持载药，而在温度升高至40-43℃后能迅速释放药物，因此对于微小温度变化能快速做出响应的温敏材料一直是研究的热门。
值得注意的是，温敏型脂质体（Thermosensitive liposomes，TSLs）是目前最先进、最有潜力应用于临床的刺激响应型药物载体。1997年美国杜克大学研发出ThermoDox，这是一种热敏感的微小脂质体，微小球体内部是抗癌药物阿霉
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素，外壳是由特殊温敏型脂质分子组成的。当脂质球体加热到某特定温度（39-42℃）时，其外壳的物理结构会迅速改变形成多个小开口，抗癌药物会从中快速释放出来。1999年Celsion公司19获得杜克大学授权，继续开发这一技术，认为这种方法能够将高剂量的阿霉素输送到癌症组织，并有潜力改变传统化疗方案中相关的耐受性的问题。ThermoDox治疗方案已在人体临床第II阶段进行乳腺癌与结肠癌的研究，并进入肝癌研究的临床III阶段a。 3.结语
临床试验：根据Scifinder的统计，仅2013年关于载药的文章就4000多篇，而这一研究领域也是包括汪长春教授课题组在内的多个研究机构多年致力研究的领域。对于各种载药体系，终极目标都是希望能用于人体实现载药释药过程，这一
点是无可置疑的。而如Table1所示，目前进入人体临床试验的主要是温度响应型体系以及磁响应型，主要是在临床试验I、II阶段，其中温度敏感的ThermoDox与磁敏感的MTC-DOX已进入了临床试验III阶段，虽然仍未能商业化，但已是载药体系发展的极大突破。
a
人体临床实验划分为四个阶段（Phase I、II、III、及IV）：Phase I为药物完成动物试验后，首次以
人体为试验对象以确定人体忍受范围；Phase II为选择少数病患（约100名）初步观察该药物可能疗效；Phase III为大规模的收纳病患（数百人或数千人）客观的确认药物疗效、适应症、交互作用等；Phase IV是经由药物上市后的监视，对药物产生之不良反应事件，进行长期的追踪。
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载药研究的漫长道路：值得注意的是，进入临床试验的都是外生型刺激响应型体系，如温度响应以及磁响应，而研究很多的内生型刺激响应型体系如pH响应、氧化还原响应与酶响应体系甚至没能进入临床试验I阶段。究其原因，我认为由于载药体系设计的复杂性，使得其制备过程、重现性以及质量保证都异常困难。尤其对于内生型刺激而言，其控制更为复杂，因为病人的身体状况因人而异（如肿瘤组织中pH的差异，血液中还原物质如谷胱甘肽的多寡等）。从这个角度而言，外生型刺激响应体系更有应用前景，目前主要的研究落在了如何提高磁、温度以及光对组织渗透的深度与精确度（以免损害正常组织）等。
刺激响应的聚合物纳米载体除修饰相关基团增加其生物相容性外，还要修饰一些特殊配体来实现靶向效果。然而，目前对大多数靶向载药体系而言，受到靶向部位的异质性与靶向组织细胞受限的易通过性等因素影响，只有不到5%的药物剂量能有效到达肿瘤病灶部位或炎症部位，此外，试药阶段的EPR效应（实体瘤的高通性与滞留效应）在临床应用中并不明显。
之前提到的开发ThermoDox进入到人体临床试验III阶段的Celsion公司曾被认为是有希望成功研制出癌症药物的小型公司之一，但在2013年2月该公司宣布其研发的用于治疗肝癌的药物ThermoDox未能达到预期疗效而宣告失败，ThermoDox在III期临床表现不佳，公司下一步将再次分析所有的研究数据以便对ThermoDox的价值进行重新评估，而Celsion公司的失败似乎再次验证了Feuerstein-Ratain 定律b，也预示着对于药物载体的研究依然任重而道远。
内生性以及外生型刺激响应体系为载药体系提供了更多种选择，而多种刺激响应型材料也可以被组装成各种有效形态，为此类聚合物纳米载体的设计提供了更大的灵活性。但对于大部分的体系尤其是内生型刺激响应体系，其复杂的分子设计以及合成的难度使其很难投入应用，很多都还只是停留在概念的层面上。此外，很多刺激响应体系因为降解性以及生物相容性不好等原因而未能进行临床试验阶段，而刺激响应体系对于微小刺激如pH、温度等改变目前仍不够敏感，且
b
Feuerstein-Ratain定律是由Feuerstein提出的，Feuerstein认为公司市值在3亿美元以下
的生物技术公司不可能研制成功抗癌药物。
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外部施加的刺激如温度、磁与光等的渗透深度与精准度问题也亟待解决，因此刺激响应型药物载体仍处于并将长期处于研究发展阶段。
总体来说，我认为外生型刺激响应体系比内生型体系应用前景更广阔，这从已进入临床试验的ThermoDox与MTC-DOX就能得到印证，我也大胆预测，能率先进入人体临床试验IV阶段并能商业化推广的极有可能是外生型刺激响应尤其是温度、磁刺激相应的体系。而我也相信，摒除过于复杂的分子设计，体系设计的越简单直接，进入临床应用的可能性就越大，ThermoDox就是这样的例子。而对于材料科学尤其是载药体系而言，科学家们已设计出非常多的概念化的具有刺激响应的智能材料，也许我们今后的研究方向应该更加偏向针对某种或某几种特殊刺激能够敏感响应的符合临床要求的体系依次进行深入研究，毕竟将设计成果真正用于人体才是载药研究的终极目标！
参考文献：
1
Yatvin, M. B., Weinstein, J. N., Dennis, W. H. & Blumenthal, R. Design of liposomes for
enhanced local release of drugs by hyperthermia. Science 202, 1290–1293 (1978).
2
李永勇，董海青，王康，刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展，中国科学：化学，2010,40，第3期：197~209
3
Li-Bo Chen, Feng Zhang, and Chang-Chun Wang*，Rational Synthesis of Magnetic Thermosensitive Microcontainers as Targeting Drug Carriers，Small，2009, 5, No. 5, 621–628
4
Baisong Chang, Xianyi Sha, Jia Guo, Yunfeng Jiao, Changchun Wang and Wuli Yang*，Thermo and pH dual responsive, polymer shell coated, magnetic mesoporous silica nanoparticles for controlled drug release，J. Mater. Chem., 2011, 21, 9239–9247 | 9239
5
Chuan Wei, Jia Guo, Changchun Wang，Dual Stimuli-Responsive Polymeric Micelles Exhibiting “AND” Logic Gate for Controlled Release of Adriamycina，Macromol. Rapid Commun. 2011, 32, 451–455
6
Dian Li ,Yu-Ting Zhang, Meng Yu, Jia Guo, Deeptangshu Chaudhary,Chang-Chun Wang，
Cancer therapy and fluorescence imaging using the active release of doxorubicin from MSPs/Ni-LDH folate targeting nanoparticles，Biomaterials，34 (2013) 7913-7922
