第四部分 获得性免疫应答
第八章 T细胞介导的免疫应答
致敏效应T细胞的产生
效应T细胞的一般特性
T细胞介导的细胞毒作用
致敏CD4 TH1细胞激活巨噬细胞
第九章
第十章 抗感染的获得性免疫
病原体及其致病机制
获得性应答的抗感染过程
粘膜免疫系统
免疫记忆
1
第八章 T细胞介导的免疫应答
T细胞一旦在胸腺中发育成熟后，就进入血液并在其中循环。到达外周淋巴器官后，T细胞会离开血液迁移至淋巴组织，然后再返回血液，如此连续不断地在血液和外周淋巴组织间再循环，直到T细胞接触到特异性抗原。这些成熟但尚未接触特异性抗原的循环T细胞被称为初始T细胞（naive T cell）。初始T细胞要参与获得性免疫应答，必须首先接触抗原，然后被诱导增殖和分化成具有清除抗原能力的细胞，我们将这样的细胞称为致敏效应T细胞（armed effector T cells），因为这些细胞一旦再次接触到其他细胞上的特异性抗原时就迅速发挥作用。我们将致敏效应T细胞所作用的细胞称之为靶细胞（target cell）。
本章主要介绍当初始T细胞初次遇到活化的抗原递呈细胞（antigen-presenting cell，APC）表面以肽-MHC复合物形式存在的特异性抗原后，是如何被激活并分化成致敏效应T细胞的。高度特化的树突状细胞（dendritic cell）是一类最重要的抗原递呈细胞，它们唯一已知的功能就是摄取和递呈抗原。组织树突状细胞摄取感染部位的抗原，活化后成为天然免疫应答的一部分，并迁移至局部淋巴组织中成熟，成为循环T细胞高效的抗原递呈细胞。这些成熟的树突状细胞可以通过称为协同刺激分子（co-stimulatory molecule）的表面分子来鉴别，这些表面分子与抗原协同作用从而活化初始T细胞。巨噬细胞（macrophage）——在第二章中是作为吞噬细胞来叙述的——提供了抗感染的第一道防线，活化后也能表达协同刺激分子和MHC Ⅱ类分子。这就使得巨噬细胞能够像抗原递呈细胞一样发挥作用，虽然它们在活化初始T细胞时不如树突状细胞那样有力。B细胞在有些情况下也能作为抗原递呈细胞。一旦T细胞应答启动后，摄取有特异性抗原的巨噬细胞和B细胞也就成为了致敏效应性T细胞的靶细胞。树突状细胞、巨噬细胞和B细胞通常被称为专职抗原递呈细胞。
在第五章中提到，效应T细胞根据其识别的抗原肽来源的病原体种类不同，可以分为三个功能类型。对于那些在细胞质中增殖的胞内病原体来说，其抗原肽是由MHC I分子携带至细胞表面并递呈给CD8 T细胞。这些细胞能分化为细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell），杀伤感染的靶细胞。而对于在细胞囊泡中增殖的病原体，以及被细胞摄入的胞外菌和毒素来说，其抗原肽则由MHC Ⅱ类分子携带至细胞表面并递呈给CD4 T细胞。这类细胞能分化为两类效应T细胞，即TH1和TH2。大量聚集在巨噬细胞和树突状细胞囊泡中的病原体往往刺激TH1细胞分化，而胞外抗原往往刺激TH2细胞的产生。TH1细胞具有能激活巨噬细胞杀伤微生物的特性，同时诱导B细胞产生IgG抗体，这种抗体能够非常有效地增强吞噬细胞对胞外病原体的吞噬能力即调理作用。TH2细胞通过激活初始抗原特异性B细胞产生IgM抗体启动体液免疫应答，接着刺激B细胞产生同种型抗体，包括IgA、IgE以及具有中和作用和/或弱调理作用的IgG抗体亚类。图8.1显示了针对不同病原体启动的免疫应答中所涉及到的不同效应T细胞。
细胞介导的免疫 体液免疫 破伤风杆菌 牛痘病毒 结核杆菌 金黄色葡萄球菌 流感病毒 麻风杆菌 代表性病原体 肺炎球菌 狂犬病毒 杜氏利什曼原虫 脊髓灰质炎病毒 李斯德杆菌 卡氏肺孢子虫 卡氏肺孢子虫 寄生位置 细胞质基质 巨噬细胞囊泡 胞外体液 效应T细胞 细胞毒性T细胞 TH1细胞 TH2/ TH1细胞 肽-感染细胞的 肽-感染巨噬细胞的肽-抗原特异性B细抗原识别 MHC Ⅰ MHC Ⅱ 胞的MHC Ⅱ
2
特异性B细胞活化并产生抗体 图8.1 效应T细胞在特定病原体诱发的细胞免疫应答和体液免疫应答中的作用 细胞介导的免疫应答涉及细胞毒性T细胞对感染细胞的杀伤作用，或者是TH1细胞活化的巨噬细胞对胞内病原体的杀伤作用，以及主要清除细胞间的病原体。但TH1细胞也能通过诱导产生具有较强调理作用的抗体从而参与体液免疫，而TH2细胞则通过激活初始B细胞分泌IgM从而启动体液免疫，并诱导产生其他同种型抗体包括调理作用较弱的IgG1、IgG3（小鼠）。IgG2、IgG4（人），以及IgA和IgE（小鼠和人）。所有类型的抗体都参与了主要针对细胞间病原体的体液免疫。注意，在许多传染病中会同时涉及细胞介导的免疫应答和体液免疫应答，如对卡氏肺孢子虫的免疫反应，吞噬细胞和巨噬细胞在摄取抗原时需要抗体辅助，活化后才能有效清除摄取的病原菌。
初次免疫应答（primary immune response）包括初始T细胞接受抗原刺激而活化，以及随后的细胞增殖和分化过程。在产生致敏效应T细胞的同时，形成了免疫记忆，赋予机体抵抗同样病原体再次入侵时的保护能力。记忆性T细胞即对抗原做出迅速反应的长寿细胞，目前对记忆性T细胞产生机制的了解还不如对效应T细胞的了解，这将在第十章讨论。虽然记忆性T细胞在某些方面不同于初始T细胞，但是它们像初始T细胞一样平时是静止的，在重新成为效应T细胞时需要具有协同刺激活性的抗原递呈细胞的活化。
致敏效应T细胞在很多方面都不同于它们初始的前体细胞，因而使效应Ｔ细胞在遇到靶细胞上的特异性抗原时能迅速有效地作出应答。在这章的最后两节我们将讨论T细胞介导的细胞毒作用和致敏效应T细胞活化巨噬细胞时的特殊机制，以及细胞介导的免疫应答（cell-mediated immunity）的主要组成部分。而辅助T细胞对B细胞的活化作用、以及体液或抗体介导的免疫应答将在第九章论述。
效应作用 杀伤感染细胞 激活感染的巨噬细胞 致敏效应T细胞的产生
初始T细胞的活化必须先识别结合于自身MHC分子上的外源肽，但光靠T细胞本身这些条件还不足以使其活化，还需要由专职抗原递呈细胞同时提供协同刺激信号（co-stimulatory signal）才能活化T细胞。只有树突状细胞、巨噬细胞和B细胞能够同时表达MHC分子和细胞表面协同刺激分子，促进初始T细胞的克隆增殖，并分化为致敏效应T细胞。
成熟的树突状细胞是初始T细胞最有效的活化细胞，可以说树突状细胞在体内激活了大多数、也可能是全部的T细胞应答。正如我们在本章节中描述的，组织中未成熟的树突状细胞因摄取了感染部位的抗原而被激活，迁移至局部淋巴组织中发育为成熟的树突状细胞，表达高水平的协同刺激分子和粘附分子，当初始T细胞不断再循环经过淋巴组织时，这些分子介导了抗原递呈细胞与初始T细胞的相互作用。当初始T细胞首次接触抗原递呈细胞表面的抗原后发生的活化和克隆增殖过程我们常常称之为致敏（priming），而将致敏效应T细胞针对相应靶细胞抗原产生的免疫应答称为致敏记忆T细胞（primed memory T cell）的应答。
8-1. 活化的抗原递呈细胞在外周淋巴器官中启动T细胞应答
获得性免疫应答启动的位置并不是病原生物最初入侵引起感染的部位，而是在初始T
3
细胞不断经过的外周淋巴组织中。病原生物或其产物是随淋巴液或者偶尔随血液从感染组织转运至淋巴组织的。从粘膜表面感染的病原生物则积聚到如肠的Peyer氏小体（Peyer's patches）或扁桃腺等淋巴组织中；脾脏捕获进入血液的病原生物；而外周器官中感染的病原生物则在感染部位下游的淋巴结中直接被截留（参见1-3节）。所有这些淋巴器官中都存在着专门摄取抗原的细胞并将这些抗原信息递呈给T细胞，其中最重要的就是树突状细胞，树突状细胞可以在感染部位摄取抗原后，迁移至下游的淋巴结中。
天然免疫应答积极参与了将抗原从感染部位携带至下游淋巴组织中以及随后递呈给初始T细胞的整个过程。在第二章中我们谈到，在感染部位的天然免疫通过非克隆型受体识别与病原体相关且非宿主细胞的分子模式而迅速启动反应。诱导产生天然免疫应答形式之一的炎症反应，血浆涌入感染组织中，随后大量组织液进入淋巴。另一种形式是诱导摄取了感染部位颗粒和可溶性抗原的组织树突状细胞发育成熟（图8.2）。树突状细胞可以通过受体与病原体成分的结合从而获得活化信号，也可以通过在炎症反应中产生的细胞因子而活化。树突状细胞迁移至淋巴结并表达必要的协同刺激分子，在抗原同时存在的情况下激活初始T细胞。巨噬细胞是一种组织中的吞噬细胞并分散在整个淋巴组织；而B细胞结合病原体成份后同样可以通过非特异性受体诱导表达出协同刺激分子，而作为抗原递呈细胞。因此，感染后引发的天然免疫应答加快了抗原向局部淋巴结的转运，并当初始T细胞循环经过该组织时，抗原递呈细胞能有效地将抗原递呈给这些T细胞。
外周组织中的树突状细胞 （图） 淋巴循环中的树突状细胞 （图） 淋巴组织中的树突状细胞 （图） 图8.2 未成熟树突状细胞摄取组织中的抗原
组织中未成熟的树突状细胞具有典型的树突状形态，伸出许多长的突起，见上图所示，组织经染色后其中MHC Ⅱ分子染成绿色，溶酶体蛋白染成红色。虽然在该图中很难区分出这些未成熟树突状细胞的细胞体，但可以看到细胞内含有许多内吞的囊泡，因为这些囊泡同时染上MHC Ⅱ分子的绿色和溶酶体蛋白的红色，当两种颜色合成时就成了黄色荧光。这些未成熟的树突状细胞活化后，就离开组织沿着淋巴管迁移至次级淋巴组织。在迁移过程中，树突状细胞的形态发生了改变，见中图所示。树突状细胞也停止吞噬抗原，在这张图上你可以开始看到，溶酶体蛋白的红色与MHC Ⅱ分子的绿色在分布上是有很大区别的。最后，树突状细胞在淋巴结中（见下图）发育成熟，表达高水平肽-MHC复合物以及协同刺激分子，能有效刺激CD4初始T细胞。此时树突状细胞不再有吞噬能力，又一次看到红色的溶酶体蛋白与绿色的MHC Ⅱ分子在分布上出现更大的差别，而MHC Ⅱ分子在许多树枝状突起中高密度地表达。照片由Mellman、P. Pierre和S. Turley提供，并得到《Nature》（388：787-792，1997）Macmillan Magazines Limited再版许可。
图8.3显示了树突状细胞、巨噬细胞和B细胞在淋巴结中的分布状况。树突状细胞主要存在于T细胞依赖区域，因其伸出许多指状突起而得名，这些指状突起在T细胞之间构成了分支网络。树突状细胞到达淋巴结后就丧失了摄取新抗原的能力。但它们可以成熟活化，递呈在感染部位摄入的抗原，是初始T细胞最有效的抗原递呈细胞。
树突状细胞 （并指突网状细胞）
4
