60、问：在仓库存放的用于制剂生产的原料药已超过其有效期，经检验，仍符合质量标准，该物料是否可以继续使用？
答：不可以。已超过有效期的原料药，即使经检验仍符合质量标准也不能继续使用。
61、问：我公司的标签采用的是切割式标签，在实际发放过程中采用的是称重折算方式，是否可行？
答：药品GMP没有对标签发放的方式进行明确规定，只要能够避免混淆和差错，确保用于药品生产的标签正确无误，企业可采取各种方式实施管理和控制。
采用称重折算方式的前提是能够准确地对标签进行计数。若标签质量均一，通过称重折算能够对标签进行准确计数，则可以采用此方式进行发放。企业应当采用适当的方法对此进行确认。
62、问：应当如何确定物料的复验期，确定的物料复验期能否超过其有效期？
答：物料是指原料、辅料和包装材料等。化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。
对于用于化学药品制剂的原料（即原料药），其复验期不得超过其有效期。对于其他制定有有效期的物料，其复验期也不应超过有效期。对于没有规定有效期的物料，应根据物料的稳定性、储存条件以及使用的历史情况，由企业自行制定物料的复验期。
63、问：我公司采用药典方法对成品进行放行检验，是否还需要按照药典附录的要求进行相关方法学的验证？检验方法的确认和验证有何区别，如何进行药典方法的方法学确认？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求检验方法应当经过验证或确认，第二百二十三条对检验方法验证或确认的情形进行了详细规定：
物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求： （一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；
（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。
（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。
因此，对于按照药典进行检验的化学检验方法不需要验证，仅需要对其进行确认即可。 检验方法验证的目的是证明所采用的方法适合于相应的检测要求；而检验方法确认的目的是证明已验证的检验方法在某试验室中的实际测试条件下确实适用于该物料或产品的检验。基
21
于此目的，检验方法的确认和验证有着很多不同。药典的检验方法的确认属于检验方法转移确认的一种，应当通过不同人员的重复试验来重点考查该方法的准确度和专属性等内容，可参考USP <1226> Verification of Compendial Procedures进行。
64、问：由于生产车间改造，我公司正在重新进行纯化水系统和注射用水系统的验证。以前纯化水系统和注射用水系统的PQ是连续监测21天水质符合要求即可，现是这样执行是否还可以？
答：纯化水系统和注射用水系统的PQ应当分为3个阶段，其中第一阶段和第二阶段都可以是21天或30天，期间进行密集监控，这主要是考虑系统最初开始运行时的功能情况，确认现有SOP能确保水的质量在一定时间内保持稳定。
如果第一阶段和第二阶段PQ数据表明水系统运行稳定，一般情况下，第三个阶段还应持续进行一年时间，以进一步证明水系统的长期稳定性。
65、问：我公司所用说明书是整箱包装，但每箱内有6个用牛皮纸包装的小包装，根据生产部门领料单，我们拆箱发放小的包装后，仓库会剩余部分未打开的小包装，这算是散装印刷包装材料，必须用密闭包装容器进行包装吗？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百二十四条规定：“印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆”。
药品GMP的目的是为了降低混淆、差错的风险，说明书的储运过程也是如此。从问题描述来看，企业的说明书最小包装为牛皮纸小包装，并且发放时是按照该最小包装进行发放的，如果该最小包装上清晰的标示出了说明书的规格、批号等相关信息，能够避免与其他说明书的混淆和差错，则可以采用非密闭容器进行储运。如果该最小包装不能被清晰标示，则应当将其采用密闭容器进行包装储运。
66、问：我公司的生产是连续进行的，即设备在批与批之间只进行中间清洁，并不是每批之间都进行清洗（即每批生产之间只进行清场），这种方式是否被认可？如果被认可，那么下一批产品的生产日期是否需要按上一批产品的生产日期制定？
答：药品GMP是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
当生产质量稳定，不易被微生物污染且生产环节能够进行有效控制的产品时，考虑采用阶段性的生产方式组织生产。但必须经过全面的评估并制定规范的管理程序，且须完成相应的全部清洁验证工作。应明确规定出连续进行生产的批次和时间，换批次生产时，设备可以只进行
22
中间清洁（如：仅清除残留在设备表面的物料并不进行清洗）。如果生产工艺涉及较剧烈的反应或操作条件，前批残留的少量物料（产品）可能产生降解或蓄积，并可能影响最终成品质量的，则换批次生产时要考虑进行彻底清洁，或者经过验证。
总之，采用阶段性的生产方式组织生产，需要企业结合产品生产情况自行确定，前提就是确保产品不受到生产过程中污染、交叉污染等的影响，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。其有效期的确定也遵从固定的原则。
67、问：包衣片生产过程中，所制颗粒符合制定的质量标准，但所压的素片不符合质量标准。此时，我们将素片重新粉碎，然后再进行制粒、混合和压片，这种行为是返工吗？是否被允许？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》给出了返工的定义：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
在本问题中，素片需要被重新粉碎，并重新进行制粒、混合、压片，而不是返回到之前的压片工序，并且粉碎过程也不包括在原生产工艺中，所以不属于返工而是属于重新加工的一种。
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百三十四条规定，制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。因此，问题中的情形是不被允许的。
从对产品的影响分析，片子重新粉碎，然后再进行制粒、混合和压片所得的素片，与原辅料混合后进行制粒、混合和压片所得的素片，二者从溶出度、溶出速度甚至生物利用度方面会有很大差异。
68、问：药品或物料标签上的贮存要求是“室温”，药典中定义的室温为10~30℃。那么，物料在冬天贮存时，是否必须进行库房升温至10℃以上？
答：药典中没有“室温”的定义，只有“常温”的定义。“常温，系指10~30℃”。药品或物料标签上的贮存条件为“室温保存”时，可参照药典“常温”的要求进行贮存。冬天仓库温度低于10℃时，是否需要采取升温措施，应主要从药品和物料的稳定性角度考虑。
如果药品或物料很稳定，如大部分固体制剂和常规的物料，一般没有太大的风险，冬天储存时，无需将库房升温至10℃以上。但是，某些药品或物料，例如某些液态或半固态的药品或物料（某些液体制剂或软膏剂等药品），低温可能会影响质量，则应相对慎重，需考虑是否会由于温度降低对药品或物料的性质造成影响。
总之，企业应针对所生产药品或所使用的物料质量和温湿度的关系进行科学判断，根据企业药品和物料的特性制定合适的储存条件。
23
69、问：药品的生产工艺参数往往是一个范围，在工艺验证时，是否对规定工艺参数的上限和下限分别进行验证，还是对上、下限条件进行分析，以最差条件进行验证？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百三十八条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
在工艺设计阶段，企业就应当对关键参数进行确认，特别是那些直接影响产品质量的工艺参数，应当建立了可接受范围或限度。因而，药品生产阶段的工艺验证不同于研发期间的工艺研究，不是对工艺参数进行优化，而是证明能连续、稳定地按工艺条件生产出合格的产品。
“最差条件”这一概念，现在更多的出现在无菌相关验证过程中。进行无菌相关验证过程时，应当考虑影响无菌的因素的最差条件，在最差条件下进行验证，以证明无菌的措施或工艺是可行的。
70、问：我公司常年生产多个制剂产品，仓库物料存放较多，现在采用的方式是每个批次货位卡上贴一个状态标识，这是否足够？还是必须保证原辅料每件都要贴有状态标识？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百一十二条规定了对原辅料的标识要求：仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：
（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码； （二）企业接收时设定的批号；
（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）； （四）有效期或复验期。
物料状态标识的主要目的是为了防止物料在储存转运的过程中发生混淆，例如，可以避免让待检或不合格的物料由于状态标识不清楚而错误发放使用。
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》并没有明确是否需要每件上都要贴有状态标识。实际工作中，考虑到企业在物料交接时需要确认，在每件上贴有标识更能有效避免差错。如果企业能充分证明有相应的管理措施，能保证不会产生物料混淆的情况，也可以采取每个批次货位卡上只贴一个状态标识等各种方式来对物料进行标识。
无论采用哪种方式，企业都应考虑既能有效控制混淆风险又能兼顾可操作性，确保物料不出现混淆的情形。
71、问：由于市场需求的原因，我公司某片剂产品的生产批量并不固定，是否每个批量都必须做验证？比如做了300万片的验证，如果再生产250万片批量、150万片批量、500万片批量，是否都要做验证？批量的界限是怎样规定的？
答：工艺验证的目的是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用
24
