毒药物的应用状况。
应考虑到下列特殊患者群：
免疫耐受患者对于大多数30 岁以下ALT 持续正常、HBV DNA 水平较高（通常超过107 IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑
点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。
轻度慢性肝炎患者对于ALT 轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR 评分低于A2 F2）的患者，可 以不治疗，但必须随访。
代偿性肝硬化患者如果检测到HBV DNA，即使ALT 水平正常和（或）HBV DNA 水平低于2000 IU/m（l 约10000copies/ml）， 也应考虑治疗。
失代偿肝硬化患者迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状 的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。
7.预测应答
目前已发现一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的预测因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药 物的不同而不同。
（1） 以干扰素α为基础的治疗
预测发生HBe Ag 血清转换的治疗前因素是低病毒载量（ HBV DNA 低于107IU/ml 或7log10IU/ml），高血清ALT 水平 （>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。 治疗过程中， 12 周时HBV DNA 降至20000 IU/ml 以下，对于HBe Ag 阳性患者，发生HBe Ag 血清转换的概率为50％ ；
对于HBe Ag 阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50％。
治疗过程中，24 周时HBe Ag 水平下降可以预测HBe Ag 血清转换。需要更进一步的研究来确定HBsAg 定量分析在预测获 得持续病毒学应答和HBsAg 消失中的作用。
同HBV 基因C 型和D 型患者相比，基因A 型和B 型患者对干扰素α有更好的应答。然而，HBV 基因型对个体的预测价
值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。 （2） 以核苷类似物为基础的治疗
预测发生HBe Ag 血清转换的治疗前因素是低病毒载量（ HBV DNA 低于107IU/ml 或7log10IU/ml），高血清ALT 水平 （>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。
拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24 周或48 周时产生病毒学应答（实时PCR 法测不到HBV DNA）与耐药
率低密切相关，相应地，HBe Ag 阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBe Ag 血清学转换的概率也较高。
HBV 基因型不影响对任何核苷类似物的应答。 8.治疗策略：如何治疗
从理论上讲，干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV 作用，从而使治
疗结束时HBV DNA 保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg 消失。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α 的主要缺点。
干扰素α禁用于失代偿性HBV 相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者。
恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV 且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗。如果长期治疗中发
生明显耐药，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。
阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HBV DNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，
在基线病毒水平高和治疗24 周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒 耐药发生率高。
对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBe Ag 阳性和HBe Ag 阴性慢性乙肝患者 均可采用两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗和核苷类似物长期治疗。
有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗
有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗是为了达到治疗结束后持续病毒学应答。
有限疗程的聚乙二醇干扰素α治疗
对于最有机会获得HBe Ag 血清转换的HBe Ag 阳性患者，推荐48 周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束
后最有机会获得持续应答的HBe Ag 阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3 倍正常值）和HBV DNA 低于 2×106IU/ml（约107copies/ml ）或6.3log10 IU/ml。 干扰素与核苷类似物各自的优点、副作用以及是否方便使用的相关信息应充分提供给患者，以便患者参与治疗策略的制定（表 1）。
表1 聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点
聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续
应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联
合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推荐这种联合方式。 有限疗程的核苷类似物治疗
HBe Ag 阳性患者采用核苷类似物治疗期间达到HBe Ag 血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法预测治疗期限，
治疗期限取决于何时发生HBe Ag 血清转换。HBe Ag 血清转换常出现于基线高A LT（大于3 倍正常值）和HBV DNA 低于 2×106IU/ml（约107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml 的患者。 采用核苷类似物治疗要想达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将
病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV 耐药引起的反跳。 替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV DNA 小于2×106 IU/ml，约107 copies/ml 或6.3log10 IU/ml）以及
治疗24 周时实时PCR 检测法证实HBV DNA 低于检测下限的患者。
接受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBe Ag 血清转换，治疗须延长6～12 个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗 结束时抗HBe 抗体持续存在）。 核苷类似物长期治疗
核苷类似物长期治疗对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBe Ag 血清学转换
的HBe Ag 阳性患者和HBe Ag 阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBe Ag 阳性还是阴 性，无论治疗期间是否发生HBe Ag 血清学转换。
耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，最理想的是，持续将
HBVDNA 抑制至检测不到水平（实时PCR 法）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5～10 年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。
没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有益处。治疗性试验正在进行中。
有些专家推荐，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBV DNA 水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）
的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联 合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于 这些患者的初始治疗。
9.治疗失败
将原发不应答[12 周时乙肝病毒（HBV）DNA 降低幅度小于1log10]、部分病毒学应答[继续治疗期间实时聚合酶链反应（PCR）
检测到HBV DNA]和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区别开来非常重要。 原发不应答
与其他核苷类似物（NUC）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%～20%），这是因为并未采用阿德福
韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率
较小。面对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV 耐药变异能够制定出 合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。
部分病毒学应答
现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24
周时发生部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替
诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48 周发生部分病毒
应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。 病毒学突破
依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩
曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA 水平高、治疗期间HBV DNA 下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测
HBVDNA 水平，应在发生临床突破[丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高]前尽可能早期识别出病毒耐药，如果可能的话，识别出耐
药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。
一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无
交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。
对拉米夫定耐药加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。 对阿德福韦耐药如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T 置换，加用拉米夫
定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V 置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡
韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。
对替比夫定耐药加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。
对恩替卡韦耐药加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。 对替诺福韦耐药目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加 用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。
