第十四章 疾病的遗传学基础
1、遗传学：是遗传学与临床医学相互渗透的一门学科。主要探讨人类疾病的发生发展与遗传因素的关系，亦即分析研究遗传性疾病的发病机制、遗传方式，为诊断、预防和治疗遗传病提供理论依据。 2、遗传性疾病的分类
（1）染色体病（chromosome disorders)
在生殖细胞发生和受精卵早期发育过程中发生了差错，表现为先天发育异常。如Down综合征，染色体病通常不在家系中传递，但也有可传递的。已知染色体病有300多种，染色体异常几乎占自然流产的一半，主要发生在出生前。 （2）单基因病(single-gene disorders)：单个基因突变所致，如家族性高胆固醇血症，按单纯的孟德尔方式遗传，主要发生在新生儿和幼儿阶段。
（3）多基因病（polygenic disorders)：由遗传因素和环境因素所致，包括一些先天性发育异常和一些常见病。有家族聚集现象，但无单基因病那样明确的家系传递格局。
（4）线粒体病(mitochondrial genetic disorders)：线粒体染色体上基因突变所致，该病通常影响神经和肌肉的能量产生，在细胞衰老中起作用，以母系方式遗传。 （5）体细胞遗传病(somatic cell genetic disorders):该病只在特异的体细胞中发生。体细胞遗传病的一个范例是癌，其恶性表型的发展通常是控制细胞生长的基因发生突变所致。
3、先天性疾病(congenital disease)：婴儿出生时即显示症状的疾病。先天性疾病中有相当一部分是遗传病,但并非所有的先天性疾病都是遗传的。遗传病并非都是先天性的。
4、家族性疾病(familial disease)：一个家族有多个成员患同一种疾病。单基因病往往呈家族聚集倾向，但并非所有的遗传病都有这种倾向。家族性疾病并非都是遗传病。
5、遗传性疾病(inherited disease):由于遗传结构或功能发生改变而引起的疾病称为遗传性疾病。确定是否是遗传病，要作家系调查、群体调查、实验室诊断。
第十五章 人类染色体和染色体病
1、人类染色体分组定义
2、显带技术的命名和书写
书写方式:染色体号数、臂的符号、区号、带号、亚带号、亚亚带号… p:短臂 q：长臂
例如：2p13，2q31，21q22.12（第二十一号染色体长臂上的2区2带1 亚带2亚亚带）
（a）整倍体(euploid)
正常人：体细胞染色体数目为46条（2n）,称为二倍体（diploid)配子细胞染色体数目为23条（n）,称为单倍体（haploid）若细胞的染色体数目以n为基数成倍的增加，则称为整倍体。
整倍体细胞表现为多倍体(polyploid）染色体数目≥3n如：三倍体（triploid） 69，
XXY四倍体（tetraploid)92,XXYY 多倍体一般不能存活，多倍体细胞多见于肿瘤细胞或流产儿细胞。
（b）非整倍体(aneuploid)
① 超二倍体(hyperdiploid)（2n+x）
指一个细胞中的染色体数目增加了一个或数个。 如47，XX，+21 （21三体） 47，XXY ② 亚二倍体(hypodiploid)(2n-x)
指一个细胞中的染色体数目减少了一个或数个。 如45，XY，-21 （21单体） 45，X0 ③ 假二倍体(pseudodiploid) (2n+x-y,x=y)
指某对染色体减少一个，同时另一对染色体又增加 一个，染色体的总数不变，这种情况称为假二倍体。 如46，XY，-18，+21
（c）嵌合体:一个个体内同时有两种或两种以上不同核型的细胞系。
产生原因:在受精卵的卵裂过程中及胚胎发育早期的细胞分裂过程中发生染色体不分离现象，使一个胚胎的部分细胞发生染色体的数目畸变，形成一个个体具有几种不同核型的细胞系。如45,X/46,XX/47,XXX 3、染色体结果畸变：
（1）缺失(deletion,del) ：指染色体臂的部分丢失。 按缺失部位不同分为：
末端缺失：染色体的长臂或短臂发生一次断裂，缺失了末端节段。
中间缺失：染色体的长臂或短臂内发生了两次断裂，两断裂面之间的断片脱离后两断裂面又重新结合。
（2）重复(duplication,dup)：是指同源染色体中一条断裂后，其断片连接到另一条同源染色体上的相应部位，或是由同源染色体间的不等交换，结果一条同源染色体上部分基因重复了，而另一条同源染色体则相应缺失了。
（3）倒位(inversion,inv)：染色体发生两处断裂后，中间的断片倒转180度后又重新连接。按倒位部位不同分为： 臂内倒位：(paracentric inversion) 系指倒位部分不包括着丝粒而仅限于一臂之内。 臂间倒位：(pericentric inversion)系指倒位部分包括着丝粒。
（4）易位(translocation,t)：广义的易位：系指染色体的节段位置发生改变，即一条染色体断裂后其片段接到同一条染色体的另一处或接到另一条染色体上去。
狭义的易位：系指两条染色体之间的相互易位。即两条染色体都发生断裂，相互交换断片后又重新接合，形成两条新的易位染色体。
罗伯逊易位(Robertsonian translocation,rob)：是一种涉及两条近端着丝粒的易位类型，其断裂发生在着丝粒部位或着丝粒附近，整个染色体臂发生了相互易位，形成两个中着丝粒染色体。其中由染色体短臂形成的小染色体往往丢失。（个体表现正常） 推论：凡是易位后，主要遗传物质并未丢失，个体表现型仍为正常者，此类易位成为平衡易位。反之经过易位后，造成个体的遗传物质的缺少或增多，影响个体的发育，这类易位成为不平衡易位。
（5）环形染色体(ring chromosome,r)：由于断裂发生在染色体两个臂的远端,随后这两臂的断裂端彼此粘着形成环形结构。（可见于恶性肿瘤患者）
（6）等臂染色体(isochromosome, i)：系指染色体的两臂带有相等的遗传信息。 6、常染色体病：主要特征：生长障碍，智力障碍，先天畸形，多为散发，多数不育，产前诊断可发现 A、三体综合征
（1）21三体综合征(Down 综合征) 主要症状:
特殊面容：鼻梁低,眼斜视,外眼角上翘,内眦赘皮,耳小,低位,口常开,流口水。智力障碍，智商一般在25-50。50%有先天性心脏畸形，通贯手（猿线），草鞋脚。
核型：单纯型（游离型）47，XX(XY),+21；易位型46,XY,-D,+t(Dq21q)；嵌合型46，XY/47,XY,+21
（2）18三体综合征(Edwards综合症）
主要症状：特殊的面容，手呈特殊握拳状，摇篮足…… 核型:47,XX,+18，46,XX/47,XX,+18，48,XXX,+18 （3）13三体综合征（Patau综合征）
主要症状：严重的多发畸形，比21三体、18三体都要严重。 核型：47,XX,+13，46,XX,-D,+t(Dq13q)，46,XX/47,XX,+13 B、缺失综合征
（1）5p-综合征(猫叫综合征）
主要症状：哭声如猫叫，智力落后，生长阻滞，小头，满月脸，斜视，心脏畸形。 核型：46,XY,5p-，46,XY,del(5)(p15) ，46,XY,del(5)(:5p15→ qter) （2）4p-综合征（wolf综合征） 9、性染色体病
(1) 先天性睾丸发育不全综合征:
主要临床特征：外表男性，睾丸小，不育，男性乳房发育。其性情体态女性化。身材瘦长，体力较弱。
核型:47,XXY，48,XXXY，49,XXXXY，46,XY/47,XXY
(2) 先天性卵巢发育不全综合征： 主要临床特征：
外表女性，原发闭经，卵巢萎缩，外生殖器发育不良，身材矮小（身高一般不超过1.50M），盾状胸，肘外翻，乳房不发育，色素痣，蹼颈和低发际，一般不能生育。 核型：45,X0，45,X0/46,XX
(3) 脆性X染色体智力障碍综合征：
主要临床特征：三大一低：大睾丸，大头围，大耳朵，低智商 核型：fra(X)(q27.3)（CGG)n 10、染色体畸变的原因： 环境因素：（1）化学诱变，药物、农药、工业毒物、食品添加剂、霉菌毒素 （2）射线诱变：X射线、γ射线、α粒子、β粒子、中子 （3）病毒诱变：SV40病毒、Rous肉瘤病毒…… 遗传因素：母亲年龄
11、常用的显带染色技术：Q、G、R、C带
12、端粒：在短臂和长臂的末端分别有一特化部位成为端粒，是一种特殊的蛋白质-DNA结构，含TTAGGG六核核苷酸重复的延伸序列，起着维持染色体形态结构的稳定性和完整性的作用，可以保护染色体末端不被降解。
13、非显带染色体的分组依据是什么？每条染色体的相对长度=一条全长度/(23常长度+X长度)*100%；臂比率=长/短；着丝粒指数=短/(短+长)*100%；随体的有无 14、减数分裂：I 男：XY和0 II：XX，YY，O 女：I和II都是XX和O
15、有丝分裂：男：X和XYY（Y不分离）或Y和XXY（X不分离）使个体成为嵌合体45，XO/46，XY/47，XXY(Y单体不能存活)的嵌合体
女：X和XXX使个体成为45，XO/46，XX/47，XXX嵌合体
第十六章 单基因遗传病
1、单基因遗传病的遗传方式 （1）常染色体显性遗传（AD）：AA Aa 得病 aa 正常 例1：Huntington舞蹈病：大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作，进行性加重的智能障碍，痴呆。致病基因定位于4p16.3 (CAG)n 正常人 n=11-34； 患者 n=42-66
遗传特点：每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；遗传与性别无关，男女受累机会均等，有父传子现象；患者父母中必有一方是患者；
两种关键的婚配提示或排除AD遗传:双亲是患者，出生正常孩子，提示为AD遗传；双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传。
（2）常染色体隐性遗传（AR）如：白化病 早老症 AA Aa 正常 aa 得病
遗传特点：遗传与性别无关，男女均可得病；一般不会每代出现患者，患者可在同胞间呈水平分布；患者父母往往是表现型正常的杂合子，在这种情况下，每胎再显危险率是1/4；近亲婚配出生患儿的机会高于随机婚配。
（3）X伴性显性遗传 （XD）如：佝偻病 XhXh XhY正常 xHxH xHxh xHy得病 遗传特点：每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者；女性患者多于男性患者；男性患者其女儿全部有病,儿子全部正常女性患者其女儿和儿子均有1/2机会得病。
（4）X伴性隐性遗传如（XR）：假肥大型进行性肌营养不良 xHy xHxH正常 xHxh xhxh xhy得病
遗传特点：呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）；患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者；在父为患者，母为携带者时，子女有1/2机会得病。
（5）Y伴性遗传 ：目前已知Y伴性遗传性状和遗传病只有56种。为全男遗传。 2、外显率(penetrance)：是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应病理表现型的人数百分率。
3、表现度(expressivity)：是指基因表达的程度，大致相当于临床严重程度。分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为顿挫型。
4、 基因多效性(pleiotropy)：一个或一对突变基因产生的多种继发效应。
