新药的研究与开发
1.试述新药的概念及新药研究的基本阶段和过程。 2.试述先导化合物的主要来源及天然活性成分的主要种类。 3.试述生物电子等排的原理。
4.试述常用的前药原理与常用修饰方法。 5.区别前药、硬药与软药的概念与意义。 6.试述计算机辅助药物设计的目的与方法。 7.解释激动剂与拮抗剂概念。
8.试述定量构效关系的原理及二维定量构效关系的描述符的种类。
1.新药是指第一次用作药物的新化学实体(New Chemical Entities,NCE)。新药研究与开发指新药从实验室的发现到上市用于临床的整个过程，包括新化学实体设计、寻找和发现。新药的研究与开发有许多方式和途径，其关键的任务是要找到一个可供研究的先导化合物，从先导化合物为出发，经进一步的结构改造、优化和设计，最终发现活性高、毒副作用低、安全有效的新化学实体——新药。新药的研究过程基本上可分为两个阶段：即先导化合物的发现和先导化合物的优化，这是两个相互循环相联系的研究过程。
2.先导化合物的主要来源为：从天然活性物质中筛选和发现先导化合物；以生物化学或药理学为基础发现先导化合物；从药物的代谢产物中发现先导化合物；从药物的临床副作用的观察中发现先导化合物；由药物合成的中间体作为先导物；通过组合化学的方法得到先导化合物；用普筛方法发现先导化合物。其中从天然活性物质中筛选和发现先导化合物主要包括：从植物中发现和分离的有效成分、从微生物及代谢产物中获得先导化合物、从内源性活性物质结构研究出发得到的化合物以及来源于海洋环境中的先导化合物。
3.生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。这些相似可以是基团或取代基的外电子层构型、电子密度、分子的形状和大小的相似，也可以是pKa、静电势、最高分子占有轨最低空轨道、脂溶性、pKa、化学反应性和生物转化的相似。前者是经典电子等排，后者是非经典电子等排。
4.前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物。前药修饰通常是以有活性的药物作为修饰对象，通过结构改变使其变为无活性化合物，再在体内转化为活性药物。前药修饰是药物潜优化方法的一种。前药修饰的方法主要包括：形成酯基的前药修饰；形成酰胺的前药修饰；形成亚胺或其他活性基团的前药修饰。
5.软药本身是药物，在发挥药物作用后经体内的生物转化转变成没有活性的物质，而前药的概念正好不同，前药是没有活性的化合物，在体内经生物或化学转化成活性的化合物。
软药是代谢失活过程，而前药是代谢活化过程。硬药和软药是两个不同的概念。硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物，可以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。在药物设计过程中，应尽量避免发生硬药。软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。
6.计算机辅助药物设计是以计算枘经学为理论基础，通过计算机的模拟、计算机和预测药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先志化合物的设计与优化。
7.配体与受体结合能产生与激素或神经递质等相似的生理活性作用的称为激动剂；若与受体结合后，阻碍了内源性物质与受体结合，从而阻止其产生生物作用的，则称为拮抗剂。
8.定量构效关系是通过化学计量学方法来描述一组化合物中有关结构变化的描述符与生物活性之间的关系。二维定量构效关系所采用与二维结构相关的描述符，主要有理化参数描述符、分子片断描述符和分子连接性指数描述符等。理化参数描述符如logP、π、E3、MR等分别表征疏水性、电性、空间效应、克分子折射率，这一类描述符用得较多。分子片断描述符将分子中某一特征片断，如原子片断、环片断以及亚结构片断作为描述符代码。分子连接性指数反应了分子中各原子排列状况、分支大小，它与多种理化常数及生物活性相关，计算非常方便。另外还有位置描述符、环境描述符、几何描述符、对症描述符等等，有时为了尽可能地减少信息损失，可同时并用几种不同类型描述符。
