大容量注射剂质量风险评估基本原则（讨论稿）
根据“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”（国食药监办【2007】504号）及“注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求”，结合大容量注射剂生产和质量管理特点，制定大容量注射剂质量风险评估原则。
一、大容量注射剂无菌保证工艺原则要求
（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。
（2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。对采用过滤除菌的大容量注射剂，原则上不予认可。
（3）工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：
① 灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；
② 热穿透试验；
③ 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。
对无菌保证条件达不到最低要求（F0值小于8或者最终过滤除菌）的大容量注射剂品种，应列为高风险品种，应当责令企业停止该品种生产。
二、处方变更
（一）上市后药品改变原料药
注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。
注射剂经批准上市后，在实际生产中原料药不按照标示量100%投料生产的，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。
（二）辅料变更
注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。
注射剂经批准上市后，如增加辅料种类的，如增加助溶剂或者金属络合剂等，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。
其他处方变更要求参见“化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求”及“中药注射剂生产工艺处方核查一般要求”。
对于在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物（例如含有伯氨基的药物可能与葡萄糖存在配伍问题），以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输液。
三、对于在【2007】504号文件附件1中列出的高风险品种，企业应停止生产，并对其中的高风险因素进行研究分析，在排除高风险隐患后，按药品再注册要求提出申请，提供相关研究资料，获得批准后方可继续生产。
其他工艺变更要求参见“化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求”及“中药注射剂生产工艺处方核查一般要求”。
对于可能影响产品质量的工艺变更，企业必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。
