2.阿司匹林酰氯化两步法
该法分两个步骤, 首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对酰氨基酚成酯。最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯。但是反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，吡啶作催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性，但实验采用无水操作以防止水解时，其酰化活性明显下降。收率较低，只有40% ~50%。张明玉等曾报道过采用丙酮为溶剂，与阿司匹林酰氯混合后, 再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中, 但仍未解决酰氯水解问题, 贝诺酯收率为55% ~ 65%。合成线路如图所示。
唐维高等在合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。由于上述溶剂难溶于水，避免了酰氯的迅速水解，同时又因为上述溶剂在水中具有一定的溶解性，可将酰氯带到水相与对酰氨基酚钠盐反应，且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度使贝诺酯收率明显提高, 收率可达85% ~95%。缺点就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，并且回收上存在一些困难。王远亮等在酰氯化这一步骤上使用了光气。其特征再与：将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中，通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气，反应后通入惰性气体除尽多余光气，上述酰氯溶液在于对酰氨基酚-水混合碱溶液进行酯化，生成贝诺酯，收率达到了97%。该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反应的收率很高, 但是再除去光气比较复杂，而且对安全性要求较高。
3.乙酰水杨酸酐两步法
E rikM iller等在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。合成线路如图4所示。这类方法优点是避免了酰氯的制备，改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸，而且后处理，以及酸酐的提取比较复杂。
4.以阿司匹林酰氯为原料
该法是利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚酯化生成贝诺酯, 类似于阿司匹林酰氯化两步法的第二步。合成线路如图所示。
Andrew Robertson利用对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯。反应虽然只有一步，操作简单，原料易得，但是收率很低，原因同样是仍未解决酰氯水解问题。CalvoMondelo等在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90%，但是该叔胺也是价格昂贵的试剂。
5.以含水杨酸的酯为原料
该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。E rikM iller等利用R aney镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯, 然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法的优点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。合成线路如图所示。
Caso live Benguerel等使用乙酰氯为酰化剂，丙酮和三乙胺为溶液，一步使水杨酸对乙酰氨基苯酯酰化为贝诺酯。合成线路如图7所示。该法优点是一步反应即可得到产物，收率尚可，但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定，生成后应马上进行反应。
七、问题与讨论
1.在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？
答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。
2.扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？
答：由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。
3.在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质时什么？怎样解决这个问题？ 答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。
4.在纯化酰氯时，怎样将氯化亚砜蒸出来呢？
答：制备时控制在55度，1.5小时，得到无色透明液体，但旋蒸是65度，15min，便呈现黄色液体，影响最后贝诺酯的颜色.这是由于氯化亚砜的原因造成的么？ 5.催化剂对制备酰氯的影响
答：在制备乙酰水杨酰氯时，加入DMF后，可明显降低酰氯的反应温度 ，当DMF摩尔分数为阿司匹林的5%时催化效果达到最佳。 6.溶剂对贝诺酯收率的影响
答：在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮 ，丙酮—水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯-水及甲苯-水反应介质中。贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较大，故选用甲苯一水作反应介质。
7.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？
答：吡啶仅起催化作用，降低反应的活化能，加速反应的进行。用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。
8．苯乐来的合成中为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化？
答：扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。
9．氢氧化钠溶液对实验有哪些影响？ 答：氢氧化钠溶液的浓度对贝诺酯的产量有较大的影响。这是因为氢氧化钠溶液浓度高易使乙酰水杨酸和贝诺酯中的酯基水解。经实验得氢氧化钠溶液浓度为5%时较好。
综上所述，通过文献实验证明，生产贝诺酯较理想的反应条件是，在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，在7O℃左右制得乙酰水杨酰氯。在NaOH的甲苯溶液中，用PEG相转移催化酰化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。
八、参考文献
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王远亮,等.一类药用乙酰水杨酸酯衍生物的光气法合成新工艺: CN, 1337391[ P] . 2002 滕小波，钱捷，贝诺酯的合成进展[J]，山东化工，2009年第38卷（8）23-25
