Reviewer Guidance
关系可能与不同时间血浆浓度的临床反应相关，它们能提供剂量选择的重要信息），对推荐剂量进行评价。审评陈述应包括：
1. 支持剂量推荐的结果（来自单独的剂量-反应的临床试验，临床药理学试验） 2. 推荐的起始剂量和最大剂量，剂量调整及方法 3. 对个体化用药的说明
4. 对与剂量效应或剂量-浓度-效应相关的数据进行整合分析
5. 甄别由于非线性药代（PK）、延迟效应、耐受性和酶诱导等造成的偏差 6. 识别数据的局限性（例如爬坡设计）
应鼓励有关临床药理学的讨论以便更深入地理解相关的问题以及合理的解读。 7.3.9 疗效持续性和/或耐受性
对一些合适的疾病，审评者可以审核任何有关疗效持续时间和/或耐受性的证据。相关判断应包括以下各项： 1. 起效时间
2. 疗效随时间的变化情况（是否与剂量相关） 3. 从给药到起效的时间是相对一致还是不规则的
4. 对治疗的耐受性（例如治疗受到不良事件或中断治疗的影响） 5. 耐药性的产生（治疗效果随着时间而消失）
评价判断总结应包括那些具备较长时间疗效资料和药物暴露的剂量/持续时间资料的病人（受试者）的人数。对于任何比较明显的不同时间的剂量变化和对于长期疗效之间关系的讨论也应包括在总结之中。
7.3.10 其他有效性问题和分析
任何临床试验疗效的局限性（例如研究设计和/或研究实施的问题，诸如：未计划的亚组分析，次要终点的使用，基线特征不均衡，丢失资料和脱落的处理等）和解决方法都应在此章节中陈述。
21
Reviewer Guidance
如果合适的话，可以在此章节中包含与其它同一适应症的药物疗效的比较。相关比较的陈述和讨论应直接基于数据而不是根据审评者的意见。
8
安全性评价
安全性审评最重要的原则是判断申报者所提供的安全性评价资料是否充分。唯有在此基础上，才能针对所拟定的适应症及其所代表的潜在的、广泛人群使用情况下，判断现所报告的不良事件的重要性，并评估是否已建立起有效的风险和获益管控措施，以及这些措施是否充分。
审评者应在做安全性审评之前、过程中及下结论时，尽一切努力确保以下各点： 1. 确认、汇总并审查所有与安全性审评所相关的材料（诸如：一般技术材料（CTD）中关于安全性的章节，申报材料中所有的安全性相关的表格、列表，需要有案例报告表（CRFs），死亡总结列表，严重不良事件（SAEs）, 以及因不良事件（AEs）的脱落，临床药理学的审评报告，申报材料中的任何其它安全性相关的信息）。 2. 确保使用了清晰并一致的与安全性相关的定义和术语。 3. 确定事件报告的编码的正确性和一致性。
值得指出的是, 在安全的审评中，审评者应区别是自己的分析和结论还是申报人提出的分析。尽管可以使用申报人提供的表格和图标，审评者自己须提供清晰的描述。
8.1 安全性概述
审评者用于提供安全性相关的数据总结，包括来自每个单一临床试验的安全性报告，来自多个临床试验的组群整体分析，以及其它相关的安全性报告。
审评者应考虑在以下各个方面的水平做安全性的审评和讨论：
1. 药物暴露（药物暴露的程度、剂量、持续时间、病人数等）：评价受试病人群的总体安全性。应有一个包括所有的可提供安全性数据的临床试验的表格。从这些研究中的安全性数据组合成合理的组群。另外，应有一个有关非临床药理学/毒理学数据的概述，可能有助于对安全性审评的理解。
2. 对常见的不良事件实验室数据变化确认和分类应在此章中总结。
22
Reviewer Guidance
3. 在此章节中应对严重不良事件及其它重要的不良事件（尤其是与受试药物相关的不良事件）和它们不同时间的发生频率做总结，尤其是当药物需要长期慢性应用时。当然，这些描述和讨论应在核心框架，因为相关的具体讨论会在此后每个相关章节中进行。
4. 所确认的安全性事件是否呈现出与受试人群的人口统计学或其它特征方面的潜在关系（例如在控制试验的各人口统计学组相对药物暴露与总体暴露的区别） 5. 是否还有除了申报药物之外可能的对于事件的解释。 6. 是否还有其它理由能排除药物引起事件。 7. 再次使用药物的结果，如果有的话。
可能需要考虑用表格总结关键的安全性问题并对此有详细的讨论。这些问题可能会：（1）影响审评结论；（2）可能采取风险最小化措施；（3）纳入到药物说明书中；（4）作为市后要求收集进一步安全性数据；（5）要求批准后监测。
药物安全性的总体结论应包括：
1. 可获得的安全信息是否满足充分的总体评估 2. 可获得的信息的局限性以及对分析可能的影响
3. 是否需要补充安全性信息（例如，补充分析及补充试验） 4. 比较申报药物的安全性与相同适应症其它药物的安全性 5. 是否需要风险评价和应急计划并说明理由 8.2 分析方法
在此章节中，审评者要针对下列几方面做出确定、评价并提出意见：对安全性分析的数据源的质量和准确性；安全性信息（AEs/SAEs）分类的合理性；从单一临床试验/研究或从多个临床试验/研究获得的整体安全性数据的分组的合理性；将AEs/SAEs的原始记录名目分类编号为首选名目，以及个体之间和个人内间安全数据编码的合理性。具体的说明见如下各个分章节。
23
Reviewer Guidance
8.2.1 对安全性分析的数据源的评估
审评者应对申报者在申报材料中提出的用于安全性分析和结论的数据源提出意见。建议清晰地界定数据源（例如一级和二级）来审核和评价。这可能有助于读者更好地理解安全性审评的策略、所基于的数据、评价意见和结论。
1. 一级安全性数据源由药物研发项目中产生的数据库组成，包括来自临床试验/研究
的安全性数据库（诸如：特定的安全性试验/研究、临床药理学试验/研究、特定的PK/PD试验等）；完整的临床试验报告（CSRs）；整体安全性报告（ISS）的分组或组群分析以及CRF表。总体来说，这些数据库应该是高质量的，并且在整个研发过程中受到密切监控和管理。一份有关安全数据库的表格清单（注明数据库的来源）会对于审评者和读者有所帮助。
2. 二级安全性数据源包括的安全性信息从临床角度来讲可能是重要的，但可能不像一
级安全性数据源那样被密切监控和管理，甚至可能在药物申报时还没有完成。它们是：
a) 从临床试验/研究中产生的数据，但并不是本次NDA/BLA的一部分； b) 在其它国家获得的上市后安全性数据；
c) 从研究者发起的临床试验/研究（IIR）获得的安全性数据（可能已经作为文献
发表）；
d) 从其它方面获得的数据（诸如：结果研究试验或其它上市后的要求/承诺性研
究）。
审评者应阐述二级安全性数据源的本质，以及在审评中使用这些数据的理由。审评者也应阐述这些数据源的局限性（诸如：没有被充分监控；没有CRF表记录或CRF表记录有缺失）以及审评者用来减低审评和评价过程中出现偏见的方法。
8.2.2 单独临床试验/研究中获得的安全性数据
如果相关的安全性数据是从少数单独的临床试验/研究且在相似的病人（受试者）身上获得，或是从在非常不同的病人（受试者）的临床试验/研究中获得，审评者可能需要考虑合理地评价和陈述试验/研究的安全性数据。
24
