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物直接杀死细菌，然后是亚抑菌浓度的药物,而亚抑菌浓度的药物足以改变细菌代谢、细菌胞壁结构及细菌的形态, 以至影响细菌对上皮细胞的吸附力, 从而降低其致病力, 且使细菌更易于被巨噬细胞吞噬, 故在较长的给药间歇期间，PASME和宿主强大的免疫功能对抑制细菌生长起着重要作用。PLIE可能的机制是β-内酰胺酶被酶抑制剂抑制后，细菌重新产生足够新酶以水解β-内酰胺类抗生素的时间，或是细菌潴留的酶抑制剂消耗完的时间；还有可能就是β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂有协同作用，即β-内酰胺类抗生素可使β-内酰胺酶抑制剂更容易的进入细菌细胞的周浆间隙，而周浆间隙恰是部分革兰阴性菌产生β-内酰胺酶的主要部位；现有的研究表明，PLIE产生可能还与细菌的生长速率、细菌的产酶量及β-内酰胺酶的类型等有关。
图三：上图是正常培养的细菌。下图是施用高浓度抗生素培养后的细菌：膨大的菌体是接触超抑菌浓度药物直接死亡的细菌。未死亡的细菌在经历超抑菌浓度和亚抑菌浓度的药物后, 菌体形态发生变化，与正常菌体有明显区别（如有物质泄漏出细胞壁、菌体表面变粗糙、菌体变大等）。
三、β-内酰胺类抗生素后效应的特点
多数β-内酰胺类抗生素对G+球菌显示较长的PAE，但对G杆菌却产生很短甚至负值
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PAE， G杆菌PAE短原因可能是G杆菌可迅速合成PBPs，恢复正常生长；PAE呈负值原
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因是β-内酰胺类抗生素与G杆菌接触后，形成了包含数十个菌体的丝状体，药物被清除后，丝状体分裂成多个细菌，较无药对照组恢复再生长快，因而产生了负值的PAE。而碳青霉烯类的PAE较长，且有明显的浓度依赖性。亚胺培南/西司他丁(泰能)对常见致病菌金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌能产生0.6～3.2h的PAE，随着药物浓度增加及接触时间延长，PAE可延长，但有极限值，于10～20 倍MIC接触2h达最大值。
由于抗生素大量应用和滥用，临床上产β-内酰胺酶细菌不断增多，细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性日趋严重，解决办法之一就是将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，两者有协同抗菌作用。近十来年以来，随着β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的广泛使用，人们又开始研究β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制
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剂对产酶β-内酰胺酶致病菌的PAE。
大量研究发现，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂PASME显著大于PAE, PASME的存在表明, 在抗菌后效应期细菌对药物的敏感性提高, 即使再接触亚抑菌浓度的药物, 仍能显著抑制细菌的生长。
目前，国内外对PLIE的研究才刚开始，自Thorburn CE等首次提出这个概念以来，也只有几篇文献报道，国内只有一篇报道。研究中发现复方制剂对不同产酶菌的PLIE长短不一，对同种产酶菌的PLIE也各有不同，可能与细菌种类、细菌的生长速率、细菌的产酶量及产β-内酰胺酶的类型等有关，但PLIE一般都较对应的PAE长。
四、β-内酰胺类抗生素后效应在临床用药上的意义
长期以来,人们把抗生素的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)等作为抗生素药效学的常用指标,认为抗生素必须达到并维持有效血药浓度才能发挥良好的抗菌作用。随着国内外对PAE的研究逐渐深入，人们开始认识到，细菌与抗生素短暂接触，达到抑菌和杀菌的作用浓度,当药物消除，抗生素药物血浓度低于MIC或MBC后，细菌生长仍受到持续抑制。因此，免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并没有必要始终维持在MIC或MBC之上，所以在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定，即可延长给药间隔时间。因此，临床上常用大剂量、长间隔给药，能迅速杀灭细菌，延长细菌抑制状态，从而达到或优于连续给药的效果。在治疗敏感金黄色葡萄球菌感染给药总量相等时，1日1次与1日2次给药法效果相似，但1 日1次给药减少了给药次数及不良反应发生的机会，同时也可降低医疗费用。治疗链球菌性咽炎时，采用口服阿莫西林(750mg,1次/d )与青霉素V(250mg,3次/d)，疗程均为10d，两者疗效没有明显差异。头孢克肟的半衰期为3～4h，国外的一项多中心监测治疗显示,应用本品治疗6361例患有急性中耳炎、急性鼻窦炎、急性支气管炎、肺炎和尿道感染等,临床总有效率达97.1%,细菌清除率达84%～90%,其中每日总量不变的情况下，1次比分2次给药的临床疗效更佳。
实际上，用PASME来描述β-内酰胺类比PAE更符合体内的情况，当药物进入人体后，随着时间的延长，其血药浓度会逐渐低于MIC，而亚抑菌浓度对细菌的作用足以改变其代谢、影响细胞壁的结构、降低对上皮细胞的吸附能力，可继续发挥杀菌作用。研究发现, β-内酰胺类抗生素对革兰阴性菌的PAE效应虽然较短，但PASME持续时间较长，有利于抑菌效应的发挥。Odenholt等发现，处于PAE期的细菌再与0.2、0.3MIC药物浓度作用，细菌生长可被抑制达6～7h。因此，青霉素G用于一般感染治疗时，先用4g（640万单位）于1h内静脉滴注，8～12h后再肌内注射0.25g（40万单位），可以达到较好的治疗效果，即先给一个大剂量4h达到杀菌作用，未被杀灭的细菌在亚抑菌浓度下受到较长时间抑制，次日，再给予一次大剂量即可造成对未被杀灭的细菌彻底摧毁。β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂在进入人体后，两者的血药浓度都逐渐在下降，在亚抑菌浓度下仍然有较好的抗菌活性，PASME可解释此现象。β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复合应用时，当酶抑制剂的血清浓度下降到有效抗菌浓度，甚至清除完全时，仍能保持有效，PLIE无疑起到重要作用。Strayer等在动物感染模型中发现，哌拉西林与他唑巴坦复合给药，他唑巴坦的血药浓度在给药后的2～3h已低于有效的MIC，但仍然保持着抗菌活性；Aguilar等在体外模拟体内血清的克拉维酸浓度，用阿莫西林/克拉维酸与金黄色葡萄球菌接触8h后，虽然克拉维酸的浓度已接近0，但金黄色葡萄球菌的β-内酰胺酶活性仍然很低而继续保持着抗菌作用。由于β-内酰胺酶抑制剂的作用，使β-内酰胺类抗生素对一些产酶菌株有了较长的PAE和PASME，同时也产生了PLIE，为维持和加强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用起到积极作用。 【参考文献略】
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倍赛他?（注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠）的临床研究表明：他唑巴坦配比头孢曲松，无论是药效学还是药代动力学，都产生强强联合的增效协同作用。
一、增效作用：他唑巴坦协助头孢曲松大幅降低MIC，显著提高头孢曲松的耐酶能力、抗菌活性，增强了头孢曲松的杀菌效能： 头孢曲松搭配他唑巴坦，他唑巴坦有效抑制细菌产生的β-内酰胺酶的活性，保护了头孢曲松在人体内不被酶水解和破坏，使因产酶而对头孢曲松耐药的感染菌的MIC降到敏感范围之内，他唑巴坦大幅降低了细菌对头孢曲松敏感的MIC（见图四），有效提高了细菌对头孢曲松的敏感，不仅恢复了头孢曲松的抗菌活性，而且扩展并增强了头孢曲松的抗菌谱，根本的逆转了单用头孢曲松的高耐药率，头孢曲松和他唑巴坦联合根本解决单用头孢曲松的耐药性问题,该复方制剂优于单用头孢曲松（见图五）。
试验菌 试验药 MIC90（mg/L） 金黄色葡萄球菌 头孢曲松钠 256
头孢曲松钠他唑巴坦钠 64
凝固酶阴性 头孢曲松钠 128
葡萄球菌 头孢曲松钠他唑巴坦钠 64
头孢曲松钠 128 大肠杆菌 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8
头孢曲松钠 128 克雷伯杆菌 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8 头孢曲松钠 64 肠杆菌属细菌 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8 头孢曲松钠 128 不动杆菌 头孢曲松钠他唑巴坦钠 16
头孢曲松钠 128 沙雷属细菌 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8
图四：体外抗菌结果表明：头孢曲松钠他唑巴坦钠可增强头单用孢曲松对产酶菌株的抗菌活性2-16倍以上。 致病菌 试验药 ED50（mg/kg) 金黄色葡萄球菌 头孢曲松钠 10.3
头孢曲松钠他唑巴坦钠 4.0
埃希氏大肠杆菌 头孢曲松钠 0.0649
头孢曲松钠他唑巴坦钠 0.0056 绿脓杆菌 头孢曲松钠 35.4
头孢曲松钠他唑巴坦钠 8.2
图五：头孢曲松钠他唑巴坦钠对临床常见致病菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌感染小鼠的体内保护作用优于头孢曲松。
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二、协同作用：他唑巴坦赋予的β－内酰胺酶抑制剂后效应（PLIE），延长了头孢曲松抑菌的持续作用时间： 他唑巴坦半衰期约为1小时，快速分布，血药浓度很快提高，率先消耗细菌产生的β－内酰胺酶，即使他唑巴坦被迅速消除，也将产生较长的PLIE，由于头孢曲松的半衰期达8h以上，故他唑巴坦的PLIE更加延长了头孢曲松的作用时间。随着头孢曲松血药浓度不断提高，将不断攻击细胞分裂末期细胞壁形成关键时间的细菌，阻挠细菌形成完整的细胞壁，头孢曲松在高于MIC的时段内，直接导致细菌死亡；在低于MIC的时段内，头孢曲松也将持续与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)共价结合，导致细菌细胞壁残缺，使细菌无法形成具备正常完备功能的菌体，使其不能马上继续增生繁殖，产生较好的抑菌作用，同时降低其致病力, 且使细菌更易于被巨噬细胞、白细胞等所识别和吞噬。后续疗程系统给药，将给致病菌以沉重的打击和彻底的摧毁（见图六）。
综上所述，倍赛他?（注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠）在组方科学合理的基础上有效的克服了临床单方头孢曲松的严重耐药，抑酶增效、协同作用显著，临床疗效优于头孢曲松。相比研发新型抗菌药物，缩短了周期，降低了成本，并且疗效确切，产品质量稳定，不良反应率低，具有较高的临床推广价值，必将再续头孢曲松的辉煌！
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