统计学方法在药学研发、生产与质量管理中的应用
(2014-05-30 20:37:17)
分类： 专业知识与综合材料
统计学方法在药学研发、生产与质量管理中的应用
代骏豪，郑强
（北京大学药物信息与工程研究中心，北京大学工学院工业工程与管理系，北京 100871） DAI Jun-hao, ZHENG Qiang
(Center for Pharmaceutical Information and Engineering Research, Peking University, Beijing 100871, China; Department of Industry Engineering and Management, College of Engineering, Peking University, Beijing 100871, China)
[摘要] 本文综述统计学在药品的化学、生产、控制和质量管理中的应用，涵盖试验设计，配方和工艺优化，稳定性研究和有效期确定，分析方法验证，中间控制和放行标准制定，工艺和质量监测，取样方案。综述关注统计学方法与制药领域应用的联系，系统地梳理了统计学方法对制药领域具体问题的适用性，以及监管部门对统计学应用的要求和引导。 [关键词] 统计学；化学、生产、控制；质量；试验设计；制药应用
Application of Statistics Methodology in Pharmaceutical R&D, Manufacturing and Quality Management
[Abstract] A review of pharmaceutical applications of statistics of chemistry, manufacturing, control and quality management, including topics of experimental design, formulation and process optimization, stability study and shelf life determination, analytical method validation, in-process control and releasing specification determination, process and quality monitoring, and sampling. The review focuses on the linkage between the methodology of statistics and the
pharmaceutical application, aiming to gain understanding on how to choose proper statistical methods for particular tasks. The relationship between the usage of statistics and the regulatory requirement and encouragement is also presented. [Key words] statistics; chemistry, manufacturing, control; quality; design of experiment, pharmaceutical application
监管科学是关于发展新工具、标准及方式来评估药物安全性、有效性、质量可控性及效用的科学，是基于量化数据的科学。药物的安全性和有效性，往往是基于临床试验或观测数据，与这类数据相关的试验设计及分析方法是生物统计学范畴，无论在学术界和企业界都受到长期和积极的关注。相比之下，与药物的配方和工艺研究、生产与质量管理相关的统计学应用，虽然历史悠久，但学术界和企业界的重视程度一直偏低。这种重视程度的差别可能与药品监管部门在注册审评及上市后监管方面对统计学应用要求的高低有关。
随着仿制药（又名“通用名药”或“学名药”）在整个药品处方量中所占比例的逐年提高（2013
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年美国市场的仿制药处方量占总处方量的84% ），各国监管部门对与药学研发、生产与质量管理领域的统计学要求也逐渐提高。部分原因是仿制药的安全问题主要源于药学研发与生产中的质量问题。
同时，与原研药和品牌药相比，仿制药是薄利多销产业，成本控制至关重要。在全球劳动力和原料成本日益增高的大趋势下，企业自身也有内在的动力在保证质量和合规的前提下，降低研发和生产成本。而统计学方法是已被传统制造业证明有效的解决方法。
在监管要求和企业自身动因的驱动下，预期统计学方法在药学研究和生产质量管理方面的应用会迎来快速发展阶段。
从我们自己的教学与研究中发现，国内企业和药品监管部门广泛使用统计学工具，但对工具所基于的前提条件、何时该使用何种工具收集哪些数据、使用时应重点关注的点等，并不熟悉。因此，难以看清形式上复杂的数学公式中关键变量和参数所代表的实际意义，难以真正达到使用统计学方法的目的。
本文第一部分综述美国的法规政策要求。第二部分综述常用的统计学方法。第三部分综述现阶段常见的统计学应用。 1 涉及的法规政策
2002年8月，美国食品药品管理局（FDA，Food and Drug Administration）启动了“21世纪《药品生产质量管理规范》（CGMP，Current Good Manufacturing Practice）”计划[6]
。此后，FDA相继采纳发布了人用药品注册技术要求国际协调会（ICH，International
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Conference on Harmonization）指南Q8《药品开发》，Q9《质量风险管理》和Q10《药
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品质量体系》，最终于2011年发布了《工艺验证：一般原则与规范》指南（后文简称“《工艺验证》指南”）。Q8中提到，“保证药品质量不能依靠检验，而应当将质量设计于药品之中”。Q9中建议，“使用统计学工具支持和促进质量风险管理，帮助做出更可靠的决策。”Q10中建议，“生产企业应当运用统计学工具，识别影响工艺性能和产品质量的变异（variation）来源，持续改进地减少或控制变异”。《工艺验证》指南将“工艺验证”的概念重新定义为，“收集和评估从工艺设计到商业化生产全过程的数据，用于建立科学的证据，保证工艺有能力持续地生产出质量有保障的产品”。这些行动表明，美国的药品质量
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监管政策正在从传统的“检验合格”（test to compliance）转向“质量源于设计”（QbD，Quality by Design），重视在药品开发和生产中使用量化的证据。这样的转变将促使统计学的应用形成规范，而非企业的自由实践。
《美国联邦法规》（CFR，Code of Federal Regulations），FDA发布的行业指南和采纳发布的ICH指南，以及美国药典（USP，The United States Pharmacopeia）发布的标准均涉及统计学方法的建议和要求。
CFR第21卷210、211部分（21 CFR 210–211）CGMP是《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA，Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）第501(a)(2)(B)和701(a)条授权下具有法律约束力的行政规章，法规中直接提到对稳定性研究和有效期确定、分析方法验证、
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中间控制和放行标准制定、工艺和质量监测、取样等方面的统计学要求。
FDA发布的行业指南是CGMP法规的实施指导。FDA发布的指南和采纳发布的ICH指南涉及配方和工艺优化、稳定性研究和有效期确定、分析方法验证、中间控制和放行标准制定、工艺和质量监测和取样等方面的统计学要求。其中，《工艺验证》指南建议工艺验证团队中包含统计学人员，“强烈建议”企业应用统计学等客观度量方法识别和刻画变异，在工艺验证方案中描述用于分析收集数据的统计学方法，定义批内和批间变异的统计学指标。
USP的标准制定也有统计学考虑。美国药典委员会下设统计学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，帮助药典使用者正确地运用统计学工具处理数据，不断改进和完善现有附录中与统计学数据处理相关的附录，确保药典中所有标准的制定和更新都建立在可靠的科学和
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统计学原则之上，并为其它专业委员会提供统计学及生物统计学方面的支持。
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表1 各应用方面的监管要求、主要法规政策和常用统计学方法 应用方面 监管要求 在配方和工艺开发中运用试验设计的方法理解量属性的关系，系统地识别变异来源 主要法规政策 FDA指南《工艺分析技术》 试验设计 ICH指南Q11 21 CFR 211.166 稳定性研究和有样本量和检验间隔基于统计学标准，以保证对稳ICH指南Q1A(R2) 效期确定 定性合理的估计 ICH指南Q1D ICH指南Q1E ICH指南Q5C 证明和记录检验方法精密度、灵敏度、专一性和重复性 21 CFR 211.165 试验设计 ICH指南Q2(R1) 21 CFR 211.110 统计工艺控制 21 CFR 211.165 USP 37 21 CFR 211.110 收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统FDA指南《工艺分析技术》 《药品CGMP法规的统计工艺控制 工艺和质量监测 计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能FDA指南力 质量体系方法》 FDA指南《工艺验证》 ICH指南Q8（R2） 取样容器数和每个容器应取的物料量，应当依据21 CFR 211.84 恰当的标准，如变异性、置信区间、精确度等统计学标准 FDA指南《工艺验证》 验收取样 常用统计学方法 确定物料属性和工艺参数与关键质ICH指南Q8（R2） 配方和工艺优化 产品和工艺。试验设计 分析方法验证 中间控制和放行标准制定 合理的中间控制质量标准应当运用恰当的统计学方法确定，放行标准应保证药品批次满足恰当的质量标准和统计质量控制标准 取样方案 验收取样 1.1 配方和工艺优化 FDA《工艺分析技术——创新药品开发、生产和质量保证的框架》指南建议，对于配方和工艺的知识来自于对多因子关系的科学理解，可以得益于运用多变量数学方法，如试验设计，响应曲面等方法。数学关系和模型知识的适用性、可靠性可以通过对模型预测能力的全面统计学评估得到。ICH指南Q8（R2）《药品开发》提出“质量源于设计”的理念，建议在配方[17]和工艺开发中运用试验设计的方法理解产品和工艺。Q11《原料药开发和生产》建议，通过试验设计的方法识别和确定物料属性和工艺参数与关键质量属性的关系，系统地识别变异来源。 1.2 稳定性研究和有效期确定 21 CFR 211.166小节“稳定性研究”要求，“样本量和检验间隔应当基于统计学标准，以[18][19]保证对稳定性合理的估计。”ICH指南Q1A(R2)《新原料药和制剂的稳定性研究》，Q1D[20]《括弧法和矩阵法设计应用于新原料药和制剂的稳定性研究》，Q1E《评估稳定性数据》[16]和Q5C《生物技术产品的质量：生物技术产品和生物制品的稳定性研究》均涉及稳定性研究的统计学考虑。 1.3 分析方法验证
21 CFR 211.165小节“成品检验和放行”要求，“证明和记录分析方法的精密度、灵敏度、
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专一性和重复性”。FDA《治疗性蛋白免疫原性分析方法开发》指南草案中建议，应当采用统计学方法，通过阴性对照样本确定分析方法的临界点。《生物分析方法验证》指南草案[23]
建议，响应方程通过恰当的统计学检验。《药品和生物制品的分析流程和分析方法验证》
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指南草案建议，运用统计学方法分析验证数据、对比分析方法。ICH指南Q2(R1)《分析方
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法验证：文本和方法论》涉及分析方法验证的统计学考虑。 1.4 中间控制和放行标准制定
21 CFR 211.110小节“中间产品和成品取样和检验”要求，“合理的中间控制质量标准应当与药品最终质量标准一致。如果可能，应当由历史中可接受的工艺均值和变异估计得到。适用时，应当运用恰当的统计学方法确定。”211.165小节“成品检验和放行”要求，“质量部门的取样和检验的接受标准应恰当地保证药品批次满足每一项恰当的质量标准和统计质量控制标准，作为批准放行的条件。统计质量控制标准应当包含恰当的接受水平和（或）拒绝水平。”USP 37凡例中说明，“个论、附录和凡例有关的标准，从药品生产到有效期期间的所有时间都适用。生产者的质量标准，CGMP实践（包括诸如质量源于设计的提议）都必须保证药品在有效期内符合药典标准。也就意味着，药典收录的药品一旦经过药典流程检验，必须符合标准以表明合规。尽管有时药典标准涉及统计学流程，取多个样本，通过顺序的流程设计确定被测样本是否符合标准，但所有情况下，关于是否符合药典标准的结论都只适用于被检验的样本。检验的重复，统计学拒绝异常值，将检验结果外推到更大范围，合适的批检验频率，都不在USP中论述。企业可以根据药品特征，制定适合于风险的中间控制和放行标准，在一定的置信度上保证药品凡经检验，都符合标准。”1.5 工艺和质量监测
21 CFR 211.110小节“中间产品和成品取样和检验”要求，“应当建立书面的中间控制规程，对每批产品的中间物料取样检验，监测可能对中间物料和药品质量属性带来变异工艺。”FDA《工艺分析技术——创新药品开发、生产和质量保证的框架》指南建议，多变量统计工
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艺控制可以发挥实时测量的优势。《药品CGMP法规的质量体系途径》指南建议，通过统
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计工艺控制方法持续识别和评估工艺趋势。《正电子放射断层造影剂——CGMP》指南建议，恰当的实验室控制可以采用统计工艺控制的方法对质量属性连续地监测。《工艺验证》指南建议，在日常生产中持续地收集相关工艺趋势，物料、中间产品和成品的质量数据，由经专门训练的人员负责统计学趋势分析并审核。建议由统计学家或受过充分的统计工艺控制技能训练的人员制定数据收集方案和用于衡量工艺稳定性和工艺能力的统计学方法和流程。ICH 指南Q8（R2）《药品开发》指南建议，在生产中运用统计工艺控制的方法监测生产工艺。Q9《质量风险管理》列出建议使用的常用统计学工具，包括控制图，工艺能力分析等。 1.6 取样方案
21 CFR 211.84小节“物料取样和检验”要求，“取样容器数和每个容器应取的物料量，应当依据恰当的标准，如成分变异性、置信区间、精确度等统计学标准。”FDA《工艺验证》指南中建议，取样样本量应足以达到充分的统计学置信程度，保证批内和批间质量。 2 常用统计学方法
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