胃蛋白酶原（PG）在胃良恶性病变鉴别中的应用
胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一, 胃癌手术后的5 年生存率为30%～50%, 其中进展期胃癌约为40%, 而早期胃癌术后生存率约为90%。因此，早期诊断和治疗成为提高胃癌患者生活质量、降低死亡率的唯一途径。目前诊断胃癌仍然以胃镜检查为主, 被视为确诊的“金标准”。而目前普通胃镜诊断早期胃癌价值有限， 对亚临床症状患者尚不能作为普查手段。由于早期胃癌缺乏一定的特异性表现, 当出现明显消化道症状时, 病情往往已属中、晚期, 使胃癌难以早期发现, 失去最佳的治疗时机, 影响胃癌的预后。希望能有一种非介入性、简便、快速、便于动态监测、重复性好等优点的检查方法,筛选出胃癌的高危人群,能对胃癌作出早期诊断。
胃蛋白酶原（PG）是胃黏膜特异性功能酶—胃蛋白酶的无活性前体，通常约1%的PG可通过胃黏膜进入血液循环，根据分布和免疫原性不同，可分为PGⅠ和PGⅡ两种亚型。血清PG 水平是反映胃黏膜功能和状态的良好指标， 且血清PG 检测方法具有无创、简便、快速等优点。血清PGⅠ或PGⅠ/PGⅡ水平不仅反映了胃黏膜腺体和细胞的数量，也间接反映了黏膜萎缩的程度，血清PG 的变化是胃癌前兆的亚临床指标。联合测定血清PGⅠ和PGⅡ的水平及其比值可起到胃黏膜“血清学活检的作用”。 1 、PG 的结构、分布与生物学特性
胃蛋白酶原包括3 个二巯键, 等电点为3.7，是一种门冬氨酸蛋白酶前体,是分子质量为42 kDa 的单链多肽。其大部分分泌入胃腔，一小部分酶原透过胃黏膜的毛细血管入血。在胃内转变为具有活性的胃蛋白酶、水解蛋白质和多肽。血清PG 的浓度可反映胃黏膜的分泌水平， 胃黏膜病变时PG 代谢发生异常，胃癌患者胃黏膜分泌功能下降。PG 有七种同工酶，分为PGⅠ、PGⅡ两个亚群，均可在血液中检出，PGⅠ、PGⅡ在生化特性、基因位点及免疫反应性上均有一定差异。PGⅠ由5 种同工酶组成， 主要由胃底的主细胞和黏液颈细胞分泌；PGⅡ由2 种同工酶组成， 除了由上述两种细胞分泌外， 还可由幽门腺、贲门腺和十二指肠上段的Brunner 腺分泌。正常人血清中PGⅠ含量是PGⅡ的6 倍， 这是由于主细胞合成与释放PGⅠ入血的速度较PGⅡ快， 且代谢清除率较慢的缘故。对血清PG 水平和胃黏膜组织中PG 阳性表达率比较发现， 随着胃疾病的加重，血清PG 水平有所升高，而黏膜组织中PG 阳性表达率则逐渐降低，两者呈不平衡势态。 2、PG 在胃癌诊断中的应用 2、1 PG 与胃癌
目前多个国家已开始实行以血清PG 的检测进行早期胃癌的普查及胃癌的预防干预计划。采用PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/ PGⅡ值筛查出胃癌高危人群再行胃癌精查, 日本已经进行了10 年，使胃癌的早诊率提升到了90%， 并取得较成功经验。Yashihara 以检测血清PG 水平加胃镜活检法检查了10966 例健康
居民，发现在PGⅠ和PGⅠ/ PGⅡ值下降的居民中, 胃癌的发生率远高于PG 不下降者, 其胃癌早诊率达90%, 远高于常规临床56.9%的水平。Kitahara 等以血清PG 加胃镜活检法对5113 名居民进行普查,以PGⅠ<70 ng/ml 及PGⅠ/ PGⅡ<3 为界, 诊断胃癌的特异度为73.5%， 敏感度为84.6%。张祥宏等对1504 名受检人群随访发现, PG 异常组居民中黏膜腺体萎缩和不典型增生的发生率高达70.0%, 明显高于PG 正常组居民(P<0.01), 认为PG异常组居民胃黏膜多有明显的癌前病变, 为胃癌高危人群。据报道有80%以上的胃癌同时伴有CAG,而大约10%的CAG 可发展成胃癌。胃癌患者PGⅠ,PGⅠ/PGⅡ值降低是极具意义的。蒋孟军等认为,胃癌患者血清PGⅠ/PGⅡ值可较全面的反映胃黏膜病变的情况,其PGⅠ水平较正常者相比显著降低,而由于分泌PGⅡ的细胞分布较广、变化不明显甚至轻度增加,使PGⅠ/PGⅡ值显著降低。血清PGⅠ含量的变化是判断早期胃癌分化程度的一个亚临床指标。Kalinovskii 等报道, 慢性胃炎和胃癌患者的血清PGⅠ水平急剧下降，其中低分化癌患者较高分化胃癌患者PGⅠ含量更低。胃黏膜细胞早期增殖出现异型增生时, 其幼稚细胞含量较高。由于PGⅠ在胚胎胃黏膜中高度表达,而PGⅡ主要在成熟的腺细胞中产生, 故PGⅠ水平在早期低分化胃癌组织中的表达明显高于高分化胃癌组织。吕国强等通过比较对照组、胃癌组、胃癌术后组的血清PG 发现:(1)由于胃黏膜细胞萎缩以及肠化分泌降低致胃癌组血清PGⅠ, PGⅠ/PGⅡ值明显降低, 特别在早期胃癌中降低更有意义;（2）早期高分化胃癌组织中可能广泛存在着肠化生腺细胞、而进展期胃癌则可能存在更多的腺细胞萎缩性炎症, 导致PGⅠ分泌减少。
2、2 PG 在胃癌手术后的监测
血清PG 浓度变化还可作为胃癌根治术后是否复发与转移的监测指标。有研究表明,胃癌细胞本身具有分泌功能，能够分泌PGI、PGⅡ，通过检测胃癌根治术后患者的血清PGⅠ、PGⅡ浓度， 有助于评估残胃黏膜腺体分泌状况。Yamaguchi 等认为胃癌细胞的增殖也会引起血清PG 浓度的变化，当胃癌根治术后患者血清PG 值下降到较低水平时, 这种变化就会体现出来。追踪调查胃癌根治术后患者的血清PG 浓度变化, 得出PGⅠ、PGⅡ浓度相对升高可提示胃癌术后复发。若胃癌根治患者术后长期呈良性状态, 则血清PGⅠ，PGⅡ含量变化不明显。但当胃癌复发时其血清PGⅠ浓度常显著上升, 因而认为检测血清PGⅠ水平对诊断胃癌根治术后是否复发以及有无转移有很大意义。肖志坚等也有类似报道, 认为由于多种细胞可分泌PG，而受正常细胞分泌的影响，胃癌细胞分泌的PG 在血清中的变化很难被察觉。当胃癌根治术后,如PG 再次上升, 很可能为部分有分泌功能的胃癌细胞转移增殖的结果, 从而可以尽早发现胃癌复发。因此胃癌根治术后, 检测血清PGⅠ，PGⅡ浓度变化是判定其是否复发与转移的可靠依据。胃癌根治术后， 尤其是全胃切除术后患者胃癌复发时血清PGⅠ/ PGⅡ值高于手术前。其原因为具有分泌功能的胃癌细胞增殖可引起血液和尿液中胃蛋白酶含量改变， 当全胃切除后患者血液和尿液中胃黏膜分泌的胃蛋白酶下降到很低的水平。因此胃癌术后跟踪检测血清PGⅠ和PGⅡ， 可为及早发现肿瘤复发提供重要线索。胃癌复发患者PGⅠ和PGⅡ升高程度与腹腔淋巴结转移范围有一定相关性。
3、PG 与幽门螺杆菌（HP）感染的关系
HP 感染与血清PG水平存在相关性，HP感染者血清PG值高于非感染者，引起血清PGⅠ、PGⅡ值均升高，PGⅠ/PGⅡ值下降，血清PGⅠ/PGⅡ值反映了除菌治疗后较早期的变化，可作为早期HP除菌效果评价的指标。 4、PG 与慢性胃炎
发生于胃底黏膜的浅表性胃炎患者血清PGⅠ、PGⅡ值均升高， 但PGⅡ的升高率常为PGⅠ的3倍， 可使PGⅠ/PGⅡ值下降至6.2±0.2～4.3±0.1；在轻～中度胃炎患者中， 可出现PGⅠ下降，PGⅡ持续升高，使PGⅠ/PGⅡ值降低到2.9±0.4，显著低于对照组和浅表性胃炎；严重的CAG 患者，血清PGⅠ急剧下降，PGⅡ则维持不变， 导致PGⅠ/PGⅡ值更大幅度降低， 可达到0.7±0.3。从浅表性胃炎到严重CAG，PGⅠ/PGⅡ值越来越低。在胃癌高危人群中以PGⅠ降低作为筛选CAG 的标准， 灵敏度为97%，特异度为91%。有研究得出， Gritti 等指出，一般胃炎患者血清PGⅠ水平较高；而在CAG，血清PGⅠ总是处于低水平状态； 但此两种情况下， 血清PGⅡ均升高，PGⅠ/ PGⅡ值降低。CAG 患者中有很大一部分最终会发展成胃癌，血清PGⅠ浓度的降低才是中、重度胃体，胃底萎缩性胃炎最灵敏和最具特异性的指标。 5、PG 与胃良性溃疡
胃黏膜病变可引起PG 代谢能力的异常， 血清PGⅠ、PGⅡ也会发生相应的变化。胃蛋白酶在溃疡的形成中起着重要作用，PGⅡ升高时发生胃溃疡的危险性可明显增加。检测48 例消化性溃疡患者和33 例胃癌患者胃良、恶性溃疡治疗前后血清PG 的含量变化， 证实了血清PGⅠ、PGⅡ及PGⅠ/PGⅡ值在胃良、恶性溃疡治疗前后的变化规律。显示胃溃疡患者血清PGⅠ、PGⅡ水平均升高，癌变患者PGⅠ水平及PGⅠ/ PGⅡ值均显著降低。胃溃疡患者治疗后血清PGⅠ及PGⅡ值可基本恢复正常， 胃癌术后患者血清PGⅠ及PGⅠ/PGⅡ值显著降低。 6、结论
PG 组织表达的动态变化可以体现不同胃黏膜的分化程度及胃疾病的恶性程度， PG 表达产物的缺乏可能是胃黏膜细胞恶性转化的结果。随着胃疾病加重， PG 表达逐渐减少，由胃良性疾病、胃癌前疾病到胃癌，血清PG 含量逐渐下降， 说明PG 的组织表达与胃癌的发生发展有良好的相关性， 是胃癌危险度和胃黏膜状态的指征。随着胃疾病的加重，PGⅠ/PGⅡ值呈逐步下降趋势， 二者呈伴随关系，具有良好的相关性，胃良性疾病(浅表性胃炎)与癌前疾病(CAG)和恶性疾病(胃癌)相比差异显著， 表明胃黏膜疾病在从良性到恶性转化的这一质变过程中，其细胞功能也发生了质的变化。不同胃黏膜病变PG组织学表达程度及血清PGⅠ/PGⅡ值测定均可以作为胃良、恶性病变筛查的可靠指标。以PGⅠ/PGⅡ值筛查胃黏膜疾病是一个较好的指标， 对胃黏膜疾病的大规模筛查具有实用价值。
