2.3新药临床试验数据管理具体内容
2.3.1新药临床试验数据的产生
在临床试验过程中，数据是临床试验数据管理处理的主要对象，最终数据的产生会经历一系列的过程：
在研究中心（即进行临床试验的各医疗机构）研究者按照病例报告表（CRF）填写指南，将所有的观察结果以及检查结果及时、完整、准确、真实地完成CRF的填写：临床监察员（CRA）对已经完成填写的病例报告表（CRF）进行核查，监督研究者填写CRF，如果在CRF审核过程中产生疑问，需及时与研究者沟通交流，并解决疑问。数据管理员根据病例报告表（CRF）建立数据录入系统，并不断测试完善。数据管理员对各研究中心提交的报告表（CRF）进行人工核查，并产生数据疑问表（DQF）。临床监察员将数据疑问表（DQF）交由研究者确认或更正，然后及时将数据疑问表（DQF）返回给数据管理机构。经过检查后的数据由两个数据录入员独立的录入。数据管理员对双份录入的数据库进行核查，保证数据的准确性与正确性。核查结束后，数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告。 对审核后的数据最后锁定。数据交由统计分析人员进行编程分析，得出统计分析报告。
临床实验数据产生以后，便对其进行管理，具体包括：研究方案设计与回顾，病例报告表设计与回顾， 建立临床试验数据库 ，计算机系统的确认，病例报告表的跟踪 ，数据获取与确认，医学词典编码（将文字性的记录转成数字），数据审核/编辑检查（数据确认考核），稽查痕迹和文档产生，数据清单、表和图 ，数据库质量控制，临床试验数据库安全与存档。新药研发流程如下图：
图1新药研发流程
2.3.2 新药临床数据管理计划
在数据管理的过程中，很难充分保证数据的绝对准确无误，会存在影响数据质量的一些环节：1. 在病例入组时，入选标准或者排除标准的偏差；2.在进行随访时，时间上的偏差；3.由于记录不及时而导致的记忆偏差；4.在数据录入时产生的数据录入错误；5.在数据处理过程中产生的数据处理偏差。于是便制定了相应的标准来对其进行相应的完善和规范，即数据管理计划（DMP）。
数据管理计划是一份书面文件，它比较详细的记录了在某一特定的临床研究中，为了提供有效、准确、完整和安全的、可被用于临床统计分析的临床试验数据库，数据管理员进行的数据收集和数据处理的全部工作。
通过数据管理计划，可以保证公司内部的临床数据管理工作的规范性、有效性和一致性，并促进临床研究和参与部门之间（临床核查员、数据管理员、统计分析师、程序员等）的交流与沟通，从而建立一个高质量的数据库，以便用于研究分析。
临床试验数据管理计划作为较为正式的文件，具有文件的基本格式要求。下面对数据管理计划封面和具体内容作一简述。
数据管理计划的封面一般包括：申办者的名称、研究方案的名称与代码、数据管理计划的版本号、数据管理计划的作者、审核者以及批准人签字和日期、数据管理计划分发到的单位和个人。
1 研究方案：研究方案的标题、研究号与方案版本号；研究方案的摘要，其
中包含安全性和有效性的评价指标、计划时间表等；引用研究方案。研究方案的设计需要遵从科学性、特别是具体的可操作性，方案应该尽可能的避免有可能引起歧义的叙述，对与相关的名词做出明确的可操作的定义，对研究的过程以及相关事项给出明确的约定或规定。
2 职责以及时间表：主要参与的数据管理员；实施临床试验的各方的联系信息；临床试验的其他相关责任，如编码、严重不良事件（SAE）的一致性、临床监察员（CRA）负责的研究机构；相关人员的资质与培训；临床试验数据管理的工作时间表,如CRF的完成设计的时间、逻辑核查程序的建立、用户最终的测试、严重不良事件（SAE）的一致性检查工作的完成、数据库的锁定日期、研究报告的完成和最终的归档。
3 病例报告表的设计：明确病例报告表的设计人员是数据管理员还是专门的人员（如CRO公司的人员）；病例报告表的详细设计时间（开始日期、时间跨度、结束时间）;病例报告表的审核与修订；对病例报告表进行注释。病例报告表在设计过程中应病例报告表必须符合使用、监查和稽查工作的需要，保证结果清晰。
4 临床数据管理数据库的设计、建立和维护：临床数据管理数据库的建立；计算机系统（软件和硬件）的选择与使用；病例报告表（CRF）的修改，以及病例报告表注释的产生。
5 病例报告表(CRF)的流程与追踪包括：病例报告表的流程图；病例报告表的接收、登记以及追踪。
6 对源数据进行监察
7 临床试验数据录入：病例报告表（CRF）录入前的检查；每个研究方案都制定自己的录入指南或者数据录入手册；确定数据录入员，是研究管理机构还是CRO公司负责；数据录入的方式是单录入还是双录入。
8 临床试验数据质量的审查：确定数据审查的内容和方式；对于可以使用计算机程序进行审查的数据，需建立逻辑检验的审查标准以及可接受指标的范围；具体研究方案偏差的处理及其报告；数据质疑表的管理与流程,及时建立、跟踪、接受，并根据数据质疑表反馈的结果进行更正。
9 数据集的提取与传输：预计传输数据的内容以及传输的方式和频率，数据传输的程序。
10 数据库的锁定：选择数据库的锁定策略（临时锁定或完全锁定），临时锁定要包括数据库的锁定时间、程序，数据库锁定之后的工作流程，数据库锁定之后需要提交哪些文件；确定锁定的范围、锁定的时间，以及编写锁定程序。
11 质量控制和质量保证的过程：在研究开始之前规定特定数据的质量保证级别，已达到官方质量要求的标准；确定检查数据质量的人员、时间和频率；确定质量控制的内容和范围，质量控制过程中的记录方式以及文件的维护。
12 系统和数据库的安全：明确访问数据库的用户和各自权限；用户的签名；数据的传输、数据库的备份以及数据库的安全等。
13 临床试验的归档和保存。
临床试验数据管理计划对于数据管理员来说，不仅是一份必需的工作文件，同时也是极好的机会，可以很好的按照数据管理计划安排工作计划，明确责任和分工，并且达到官方需要的要求和规范。[6]对于项目小组，数据管理计划可以让所有成员看到数据管理部门的具体工作，从而提高数据管理在临床研究各机构的各部门的能见度。对于整个临床试验都有着巨大的作用。临床试验数据管理也严格按照数据管理计划进行实施。 2.3.3临床试验数据管理的规范化
临床试验特别是多中心临床试验是一个复杂过程，其质量控制是临床试验结果科学性的保证。世界卫生组织（WHO）的GCP 指南己经明确指出，无论在世界上任何地方的任何临床研究都应该完全遵照相同的 GCP 指南。在进行临床研究的国家应该具有相关的规范标准，所有参与者应该遵照已有的国家规范或要求。目前临床试验研究的质量是通过现有临床试验的质量控制及质量保证来实现的。现有临床试验的质量控制主要是指用以保证与临床试验相关的行为活动的质量达到 ICH-GCP 的要求的操作性技术和规程，具体办法主要是通过制定临床试验标准操作规程(SOP，Standard Operation Procedure)，并确保临床试验自始至终遵循SOP 来实现的。目前临床试验的质量保证的主要内容是指具备合格证的研究人员、科学的试验设计、标准化的操作规程、严格的监督管理[7]。
临床试验标准操作规程(SOP，Standard Operation Procedure)的制定是为了确保试验遵循临床试验方案和管理法规，保证临床试验中受试者的权益，确保试验记录和报告数据准确、完整可信；使临床研究结果可靠，以减少随机误差(抽
