2. 改善脂肪代谢紊乱 罗格列酮能显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平。
3. 对2型糖尿病患者血管并发症的防治作用 可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，少肾小球的病理改变明显减轻。
4. 改善胰岛B细胞功能 罗格列酮可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退。
【作用机制】该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖受体?（PPAR ?），调节胰岛素反应性基因的转录有关。PPAR ?激活后通过各种途径改善胰岛素抵抗。
二、磺酰脲类
甲苯磺丁脲是在磺胺类药物的基础上发展起来的，与氯磺丙脲同属于第一代磺酰脲类降糖药；若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺，即成为第二代磺酰脲类如格列本脲、格列吡嗪及格列美脲，作用可增加几十倍；若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益，此即第三代，代表药有格列齐特。
【药理作用及作用机制】
1. 降血糖作用 降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对1型糖尿病患者及切除胰腺的动物无效。其机制是：⑴刺激胰岛B细胞释放胰岛素。当该类药物与胰岛B细胞上的磺酰脲受体结合后，可阻滞与受体升年秒个8耦联的ATP敏感钾通道而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，促进钙的内流。细胞内的游离钙浓度增加后触发胰岛素的的释放。⑵降低血清糖原水平。⑶增加胰岛素与靶组织的结合能力
2. 对水排泄的影响 格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球的滤过率，可用于尿崩症。 3. 对凝血功能的影响 这是第三代的特点，促使血小板的粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。 【临床应用】
1. 用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。 2. 尿崩症。 三、双胍类
国内常用的有甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）。糖尿病病人用药后血糖可明显降低，但对正常人血糖无明显影响。其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素的释放。主要用于轻症糖尿病患者。
四、其他类 阿卡波糖
是?-葡萄糖苷酶抑制药类新型口服降糖药，已用于临床。降血糖的机制是：在小肠上皮与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收，可降低病人的餐后血糖。
瑞格列奈
1998年作为第一个餐时血糖调节药上市，是一种促胰岛素分泌药，最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌。主要适用于2型糖尿病。
第三十八章 抗菌药物概论
应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗(chemotherapy)，简称化疗。病原体包括病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）、寄生虫及恶性肿瘤细胞。化疗过程中所用的药物称为化疗药物，包括抗微生物药、抗寄生虫药和抗肿瘤药。抗菌药、抗真菌药、抗病毒药均属于抗微生物药。
化学治疗学是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。理想的抗菌药应具备干扰细菌的重要功能而不影响宿主细胞的特性，研制抗菌药物时候，应努力寻找一些细菌所特有的结构（如细菌所特有的细胞壁）或功能作为药物作用的靶点，以提高药物对病原体的选择性，降低对宿主的毒性。另一方面，宿主的免疫力和防御功能是防止病原体致病或病后康复的关键因素，应用抗菌药物只是为宿主消灭病原体提供了有力的武器。使用抗菌药物时，必须注意恢复和提高宿主自身的防御功能，成分发挥药物的治疗作用。
机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系
第一节 抗菌药物的基本概念
抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物，有些抗菌药也可用于寄生虫感染，广义的细菌还包括放线菌、衣原体、螺旋体、立克次体。抗菌药包括人工合成抗菌药（奎诺酮类等）和抗生素。
抗生素是微生物（细菌、真菌和放线菌）的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。后者是对天然抗生素进行结构改造而获得的产品。
抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。另一些药物抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。
抗菌活性 抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体外与体内（化学实验治疗）两种方法来测定。体外药物敏感性试验（药敏试验）对临床用药具有重要意义，但也有一定的局限性。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（MIC）；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度（MBC）。
抑菌药 是指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等。
杀菌药 这类药不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭之，如青霉素类、氨基甙类等。
化疗指数(chemotherapeutic index) 理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。化疗药物的价值一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比，或5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比来衡量。这一比例关系称为化疗指数。化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高。但化疗指数高者并不是绝对安全，如几无毒性的青霉素仍有引起过敏休克的可能。
抗菌后效应(post-antibiotic effect，PAE)：将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应。并非所有的抗菌药与细菌之间均发生PAE，但是当PAE存在时，其时程常常具有浓度依赖性。
第二节 抗菌药物的作用机制
根据细菌的结构同志或代谢特征，抗菌药可特异性的干扰或阻断细菌所特有的某些关键性环节，从而在宿主细胞和细菌之间发挥选择性抗菌作用。 1. 抑制细菌细胞壁合成 细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁，能抗御菌体内强大的渗透压，具有保护和维持细菌正常形态的功能。细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联结而成。胞壁粘肽的生物合成可分为胞浆内、胞浆膜与胞浆外三个阶段。胞浆膜阶段的粘肽合成可被万古霉素和杆菌肽所破坏，它们能分别抑制MNAc-五肽与脂载体结合并形成直链十肽二糖聚合物和聚合物转运至膜外受体的过程及脱磷酸反应。青霉素与头孢菌素类抗生素则能阻碍直链十肽二糖聚合物在胞浆外的交叉联接过程。青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了交叉联接。能阻碍细胞壁合成的抗生素可导致细菌细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。
2. 影响胞浆膜的通透性 细菌胞浆膜是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，位于细胞壁内侧，具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能。多粘菌素类抗生素具有表面活性物质，能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合；而制霉菌素和二性霉素等多烯类抗生素则仅能与真菌胞浆膜中固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。
3. 抑制蛋白质合成 细菌为原核细胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成，哺乳动物是真核细胞，其核蛋白体为80S，由40S与60S亚基构成，因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核蛋白体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。
4. 影响叶酸及核酸代谢 磺胺类与甲氧苄啶（TMP）可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢，最终影响核酸合成，从而抑制细菌的生长和繁殖。喹诺酮类药物能抑制DNA的合成，利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚酶。
第三节 细菌的耐药性
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细菌的耐药性又称抗药性，分固有耐药性（天然耐药性）与获得耐药性两种。固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性，例如，氨基糖苷类药物需借助氧依赖性转运机制进入细菌内，厌氧菌缺乏此种机制而对氨基糖苷类产生固有耐药性。以下章节中所叙述的耐药性如不做特殊说明均指获得性耐药性。
获得性耐药性是指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药机制是后天获得的。例如，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。
1. 获得性耐药性的生物化学表现 ⑴降低外膜的通透性：细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用；绿脓杆菌和其他革兰阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性通道功能改变引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类包括某些第三代头孢菌素的耐药。⑵产生灭活酶：灭活酶有两种，一是水解酶，如β-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素；二是钝化酶又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多数对氨基甙类抗生素耐药的革兰阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶，如乙酰转移酶作用于NH2基上，磷酸转移酶及核苷转移酶作用于OH基上。⑶细菌体内靶位结构的改变。⑷药物主动外排系统活性增强，使药物的排出速度大与药物的内流速度。⑸改变代谢途径：细菌对磺胺类的耐药，可由对药物具拮抗作用的底物PABA的产生增多所致；也可能通过改变对代谢物的需要等途径。
2. 耐药基因的转移 获得性耐药可由基因突变而产生，并能垂直传递给予后代。此外，更多情况下，获得性耐药性的基因主要通过水平转移在细菌间转移，这种转移方式包括：⑴接合，细菌间通过性菌毛相互沟通，通过这种转移方式，耐药基因可在同一种属或不同种属细菌间进行传递，具有重要的临床意义。⑵转导：一般发生在相同种的细菌之间，具有一定的局限性。 ⑶转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA，并将其掺入到细菌染色体中去。当此DNA中含有耐药基因时，细菌转变为耐药菌。
第四节 抗菌药物应用的基本原则 1. 根据致病菌和药物特点选用抗菌药 2. 抗菌药的预防性应用
3. 抗菌药物的联合应用 联合用药的目的在于：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效，对混合感染或未做细菌学诊断的病例扩大抗菌范围，降低药物的毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生。
联合用药的适应症有：①病原菌未明的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等；③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；④长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等；⑤用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；⑥临床感染一般用二药联用即可，不必要三药联用或四药联用。
两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获得无关、相加、协同（增强）和拮抗等四种效果。抗菌药物依其作用性质可分为四大类：一类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；二类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；三类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类抗生素等、四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。第一类和第二类合用常可获得协同（增强）作用，例如青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎；青霉素破坏细菌细胞壁的完整性，有利于氨基甙类抗生素进入细胞内发挥作用。第一类与第三类合用可能出现拮抗作用。例如青霉素类与氯霉素或四环素类合用。由于后二药使蛋白质合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，使其抗菌活性减弱。第二类和第三类合用可获得增强或相加作用。第四类慢效抑菌药与第一类可以合用，例如，治疗流行性脑膜炎时，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高疗效。
4. 防止抗菌药物的不合理应用：⑴病毒感染，抗菌药对病毒感染无效；⑵病因或发热原因不明，不宜用抗菌药，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出；⑶皮肤粘膜等局部感染，应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和耐药菌的产生；⑷抗菌药剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性；⑸常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。
5. 患者的其他因素与抗菌药物应用：
⑴肾功能减退时，应用主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基甙类等，宜避免使用。对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/3～1/2，1/2～1/5和1/5～1/10。
⑵肝功能障碍的影响： 肝功能减退者，应避免使用或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。早产和新生儿的肝脏对氯霉素的解毒功能较低，氯霉素列为禁用。
第二十九章 ?-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。
第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 ㈠青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为5类：
1. 窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。易透过革兰氏阳性菌胞壁粘肽层，但它们不能透过革兰氏阴性菌糖蛋白磷脂外膜，因而属窄谱的，仅对革兰氏阳性菌有效。
2. 耐酶青霉素类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。
3. 广谱青霉素类 以注射、口服用氨苄西林口服用阿莫西林为代表。能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，对革兰阴性菌的外膜透过性则很好，因而是广谱抗菌药
4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表 5. 革兰氏阴性菌青霉素类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表 ㈡头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。 1. 第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表 2. 第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢洛克为代表
3. 第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表 4. 第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表
㈢其他β-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类 ㈣β-内酰胺抑制药，包括棒酸和舒巴坦类 ㈤β-内酰胺类抗生素的复方制剂 二、抗菌作用机制
各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解（胞壁粘肽合成过程见三十七章）。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位。
革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核相联接的侧链不同可影响其亲脂性或亲水性。有效药物必需能进入菌体作用于细胞膜上的靶位PBPs。影响抗菌作用的主要因素：①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易；②对β-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；③对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。
因β-内酰胺类药物对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。 三、耐药机制
细菌对β-内酰胺类药物产生的耐药机制有：
①产生水解酶：细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活；②某些β-内酰胺酶与抗生素迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）；③PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有多重耐药性与其产生的PBPs结构改变有关。④细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。⑤增强药物外排，形成低水平的非特异性、多重耐药。⑥缺乏自溶酶，由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
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青霉素类
本类药物除青霉素G外，期于均为半合成青霉素。噻唑环和β-内酰胺环是抗菌活性必需的，侧链主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。
青霉素类抗生素的基本化学结构图
一、窄谱青霉素 青霉素G
青霉素G是最早应用于临床的抗生素，青霉素（penicillin G）又名苄青霉素（benzyl penicillin），是天然青霉素，侧链为苄基。常用其钠盐或钾盐，其晶粉在室温中稳定，易溶于水，水溶液在室温中不稳定，20℃放置24小时，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解产物，故青霉素应在临用前配成水溶液。由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。
【抗菌作用】青霉素主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。
青霉素对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌等作用强，肠球菌敏感性较差。不产生青霉素酶的金葡菌及多数表葡菌对青霉素敏感，但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药。革兰阳性杆菌，白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等皆对青霉素敏感。革兰阴性菌中脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，耐药者罕见。对青霉素敏感的淋球菌日益少见。百日咳杆菌对青霉素敏感。致病螺旋体，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。
【临床应用】青霉素为治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、梅毒、鼠咬热等的首选药。肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，当病原菌比较耐药时，可改用万古霉素或利福平。青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药。还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。破伤风、白喉病人采用青霉素时应与抗毒素合用。
【不良反应】青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静注易引起高血钾症、肌内注射疼痛外，最常见的为过敏反应，有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。毒霉素制剂中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成为致敏原。为防止各种过敏反应，应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属过敏史，并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试时应作好急救准备，如肾上腺素、氢化可的松等药物和注射器材，以便一旦发生过敏休克，能及时治疗。
在青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时可有症状加剧现象，称为赫氏反应（Herxheimerreaction），或治疗矛盾，此反应一般发生于青霉素开始治疗后6～8小时，于12～24小时消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等；同时可有病变加重现象，甚至危及生命。此反应可能为螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物的结果，或与螺旋体释放非内毒素致热原有关。
二、耐酸青霉素
包括青霉素V和苯氧乙基青霉素。抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。 三、耐酶青霉素
化学结构特点是通过酰基侧链（R1）的空间位障作用保护了β-内酰胺环，使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。 异噁唑类青霉素 侧链为苯基异噁唑，耐酸、耐酶、可口服。常用的有：苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ），氯唑西林（cloxacillin），双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）。
【抗菌作用】本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对耐药金葡菌的效力以双氯西林最强，随后依次为氟氯西林、氯唑西林与苯唑西林，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。
【临床应用】用于耐药金葡菌的各种感染，或需长期用药的慢性感染等。对严重金葡菌感染，宜注射给药。 四、广谱青霉素
对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，但不耐酶。
⑴氨苄西林（ampicillin） 对青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素G，但对肠球菌作用优于青霉素G。对革兰阴性菌有较强的作用，与氯霉素，四环素等相似或略强，但不如庆大霉素与多粘菌素，对绿脓杆菌无效。
【体内过程】口服后2小时达血药浓度峰值，经肾排泄，丙磺舒可延缓其排泄。体液中可达有效抗菌浓度，脑膜炎时脑脊液浓度较高。 【临床应用】主要用于伤寒、副伤寒、革兰阴性杆菌败血症、肺部、尿路及胆道感染等，严重者应与氨基甙类抗生素合用。 【不良反应】有轻微胃肠反应。
⑵阿莫西林（amoxycillin） 为对位羟基氨苄西林，抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强。经
胃肠道吸收良好，血中浓度约为口服同量氨苄西林的2.5倍。阿莫西林用于治疗下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致）效果超过氨苄西林。
五、抗绿脓杆菌广谱青霉素
都为广谱，特别是对绿脓杆菌有强大作用。
羧苄西林（carbenicillin） 其抗菌谱与氨苄西林相似。特点是对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强。口服吸收差，需注射给药，肾功能损害时作用延
长，主要用于绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染。单用时细菌易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。毒性低，偶也引起粒细胞缺乏及出血。
磺苄西林sulbenicillin；替卡西林ticarcillin；哌拉西林piperacillin；阿洛西林azlocillin 六、抗革兰阴性杆菌青霉素类
-+
包括美西林和替莫西林。本类对G杆菌作用强，但对绿脓杆菌无效，对G杆菌作用弱。本类药物为抑菌药。 第三节 头孢菌素类抗生素
头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃
酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。
第一代头孢菌素包括：先锋霉素I、先锋霉素V、先锋霉素VII、先锋霉素VIII、先锋霉素IV等。特点有：①对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐
药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差；②对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的β-内酰胺酶所破坏；③对肾脏有一定毒性。
第二代头孢菌素包括：头孢呋辛、头孢孟多等。特点有：①对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分
对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效；②对多种β-内酰胺酶比较稳定；③对肾脏的毒性较第一代有所降低。
第三代头孢菌素包括：头孢曲松、头孢噻肟等。特点有：①对革兰阳性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆菌属
和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；②其血浆t1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；③对β-内酰胺酶有较高稳定性；④对肾脏基本无毒性。
第四代头孢菌素包括：头孢匹罗、头孢吡肟。对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的
细菌感染。
【抗菌作用及作用机制】抗菌谱广，多数革兰阳性菌对之敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，除个别头孢菌素外，绿脓杆菌及厌氧菌常
耐药。本类药与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有协同抗菌作用。
头孢菌素类为杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类相似，也能与细胞壁上的不同的青霉素结合蛋白（PBPs）结合。 细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象。
【体内过程】 多需注射给药。但头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢克洛能耐酸，胃肠吸收好，可口服。
头孢菌素吸收后，分布良好，能透入各种组织中，且易透过胎盘。在滑囊液、心包积液中均可获得高浓度。头孢呋辛和第三代头孢菌素多能分布于前
列腺。第三代头孢菌素还可透入眼部眼房水。胆汁中浓度也较高。其中以头孢哌酮为最高，其次为头孢曲松。头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮等可透过血脑屏障，并在脑脊液中达到有效浓度。多数头孢菌素的血浆t1/2均较短（0.5～2.0小时），但头孢曲松的t1/2最长，可达8小时。
第四节 其他β-内酰胺类抗生素
包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类
头霉素（cephamycin）自链霉菌获得的β-内酰胺抗生素，有A、B、C三型，C型最强。抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种β-内酰胺酶稳定。 拉氧头孢（latamoxef）又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam），化学结构属氧头孢烯，1位硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基，抗菌谱广，抗菌活性与
第二节 第三节
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头孢噻肟相仿，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌的作用强，对β-内酰胺酶极稳定，血药浓度维持较久。
氨曲南（aztreonam）是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交
叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基甙类的替代品使用。
第五节 β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂
1. 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）为氧青霉烷类广谱β-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低。与多种β-内酰胺类抗菌素合用时，
抗菌作用明显增强。临床使用奥格门汀（augmentin，氨菌灵）与泰门汀（timentin），为克拉维酸分别和阿莫西林与替卡西林配伍的制剂。
2.舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用，抗菌作用
略强于克拉维酸，但需要与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。优立新（unasyn）为舒巴坦和氨苄西林（1：2）的混合物，可供肌肉或静脉注射。舒巴哌酮（sulperazone）为舒巴坦和头孢哌酮（1：1）混合物，可供在静脉滴注。
3. 他唑巴坦 抑酶作用强于前两者。
第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
一、大环内酯类
大环内酯类抗生素是一类具有12～16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉
他霉素等。本类药的共同特点为：①抗菌谱窄，比青霉素G略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；③在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；④口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；⑤血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；⑥不易透过血脑屏障；⑦主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；⑧毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。
按照化学结构分类：
1. 14元环：红霉素、克拉霉素等。 2. 15元环：阿奇霉素
3. 16元环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素等。 耐药机制： 1. 产生灭活酶 2. 靶位的结构改变 3. 摄入减少或排出增多 二、林可霉素类
林可霉素（lincomycin）由链丝菌（S. -lincolensis）产生，克林霉素（clindamycin ）是林可霉素7位OH为Cl取代而成。两者具有相同的抗菌
谱。由于克林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较小，故临床较为常用。
【抗菌作用】两药对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌都有良好抗菌作用。对革兰阴性菌大都无
效。两药的抗菌机制相同，能与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使蛋白质肽链的延伸受阻。红霉素与林可霉素能互相竞争结合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用。
【体内过程】克林霉素较林可霉素的口服吸收为好，且不受食物影响。两药都能渗入骨及其他组织，前者的血药浓度约为后者的2倍，但不透过血脑
屏障，其t1/2为2～2.5小时，药物主要在肝代谢灭活，约90%经尿排出。
【临床应用】主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节感染。用于治疗厌氧菌也有较好疗效。两药中可林霉素尤为常用。
【不良反应】两药口服或注射均可引起胃肠道反应，一般反应轻微，表现为胃纳差，恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，但也有出现严重的假膜性肠炎者，
多见于林可霉素。
三、多肽类抗生素
万古霉素（vancomycin ）和去甲万古霉素（demethylvancomycin）属多肽类化合物，化学结构相近，作用相似，后者略强，仅对革兰阳性菌有强大
杀菌作用。抗菌机制为阻碍细菌细胞壁合成。近年来，耐万古霉素肠球菌正在增多。
口服不吸收，大部分经粪便排泄。静脉给药后药物广泛分布于各组织，主要经肾排泄（90%）。静脉滴注正常人血浆t1/2为5～11小时，肾功能不全者
t1/2可延长（2～9）天。
万古霉素主要用于治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染，如败血症、肺炎、心内膜炎、结肠炎及其他抗生素，尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。 静脉滴注时偶可发生恶心、寒战、药热、皮疹及皮肤瘙痒等。较大剂量，严重者可致耳聋、耳鸣及听力损害。 多粘菌素包括多粘菌素B（polymyxin B）及多粘菌素E（polymyxin E；粘菌素，colistin），二者具有相似的药理作用。是多肽类抗生素，由于
静脉给药可致严重肾毒性现已少用。
对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。多肽类抗生素具有表面活性，含有带阳电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，
使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡。多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效
第四十一章 氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides）都由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，它包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合
成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。
一、氨基糖苷类抗生素的共性
氨基糖苷类抗生素的化学结构基本相似，因此具有共同特点，如水溶性好，性质稳定；此外，在抗菌谱，抗菌机制，血清蛋白结合率，胃肠吸收，经
肾排泄，及不良反应等方面也有共性。
【抗菌作用】
氨基糖苷类对各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。 对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。
氨基糖苷类对革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。流感杆菌及肺炎支原体呈中度敏感，但临床疗效不显著。 绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。
对各型链球菌的作用微弱，肠球菌对之多属耐药，但金葡菌包括耐青霉素菌株对之甚为敏感。
结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星和庆大霉素均敏感，但后者在治疗剂量时不能达到有效抑菌浓度。
【抗菌作用机制】 氨基糖苷类能影响蛋白质合成的许多环节：①起始阶段，抑制70S始动复合物的形成，②选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如
P10），使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；③阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。此外，氨基糖苷类通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。氨基糖苷类与β内酰胺类都是杀菌药，但它与后者不同，对静止期细菌有较强的作用。
氨基糖苷类在胃肠道不吸收或极少吸收（<1%）。口服后血药浓度很低，可用于胃肠道消毒，但在肾功能损害时，多次口服或直肠内给药，血药浓度可
蓄积至中毒水平。肌内注射后氨基甙类吸收迅速且完全。30～90分钟达到峰浓度。
【不良反应】
1. 耳毒性 临床反应可分为二类：一为前庭功能损害，另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退或耳聋。
2. 肾毒性 氨基糖苷类主要经肾排泄并在肾（尤其是皮质部）蓄积，主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球。 3. 神经肌肉阻断作用。
4. 过敏反应 氨基糖苷类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发热等过敏症状，也可引起严重过敏休克，尤其是链霉素引起的过敏休克发生率仅
次于青霉素G，应引起警惕。
二、耐药机制
细菌对氨基糖苷类抗生素产生的耐药机制有：
1. 产生修饰氨基糖苷类的钝化酶，使药物灭活，包括三种灭活酶，灭活酶与氨基糖苷类的氨基或羟基想连接，使药物不能与核糖体结合而失效。此
为耐药性的主要机制，不同类型的酶可灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的可灭活多种药物，有的仅灭活少数药物。因此，氨基糖苷类抗生素间有的出现交
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