8、药物性肝损伤类型有哪些？ 一、肝细胞死亡(hepatocyte death )
1、细胞坏死 (necrosis) ：细胞的被动病死，称作“细胞他杀”。
细胞形态学表现为核与线粒体肿胀，细胞的质膜崩解（细胞膜、细胞器膜、核膜等），结构自溶，并引发急性炎症反应。
药/毒物引起肝细胞坏死的机制： 2、肝细胞凋亡(apoptosis)：
一种由基因控制的细胞自主性死亡方式“细胞自杀”。
表现为分散的单个细胞坏死或小灶状坏死。某些药物作用下可出现肝细胞的凋亡，如抗肿瘤药。但药物毒性和凋亡的关系研究的较少。 二、脂肪变性（steatosis)
正常肝脂质含量小于肝重量的5%。当肝脏脂质代谢紊乱，表现为脂肪肝(fatty liver)。肝脂肪变时脂肪以脂滴的形式在细胞质中。
药/毒物引起肝细胞脂肪变性的机制：
①运脂蛋白合成减少，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积。
如四环素、止痛药、抗生素或抗结核药等，可破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质等的合成发生障碍所致。
②脂肪酸的氧化障碍
如丙戊酸钠等损伤线粒体，使脂肪酸的β氧化降低，未被氧化的脂肪酸可酯化未甘油三酯，以脂质小滴的形式堆积在细胞质中。
③甘油三酯合成过多：如乙醇诱发甘油三酯合成酶，使甘油三酯合成过多。 ④脂质氧化损害 三、胆汁瘀积（cholestasis)
肝对化合物的一种急性毒性反应，可表现为胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻，胆盐和胆红素在血清中含量增加。如红霉素、氯霉素、磺胺类、硝酸呋类、对氨基水杨酸类、灰黄霉素? 药物/毒物引起肝脏胆汁瘀积的机制： 1、药/毒物损伤肝细胞膜的功能。 2、药/毒物在胆管内沉淀，阻塞胆管。
3、药/毒物影响使得胆管壁上皮细胞通透性降低。 四、肝纤维化与肝硬变
肝硬化：是慢性肝损伤的最后阶段，主要表现为肝脏全面性的纤维化合并节结形成。如甲氨蝶呤、异烟肼、α-甲基多巴、甲苯磺丁脲、乙胺碘呋酮等，可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。
药物/毒物引起肝纤维化的机制：
①肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化； ②肝细胞受损后，激活Ito细胞，变成肌成纤维细胞（myofibroblast），最后成为纤维细胞，胶原合成增多；或Ito细胞DNA复制和增殖功能增强，细胞数量增加，肝内纤维增生，导致肝纤维化。
③药物或炎症反应反复刺激下，纤维组织逐渐增多，纤维组织形成独立的细胞墙。 五、肝血管损伤
抗肿瘤药达卡巴嗪、口服避孕药等，可损伤肝脏内的血管内皮细胞，导致血流受阻，组织缺氧、坏死。 六、肿瘤
肝良性或恶性肿瘤，少见。如雄性激素药物、甾体类避孕药、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等。 9、药物肾损害机制主要有哪几方面？ （一）细胞毒作用
肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。 （二）免疫损害
药物（半抗原）＋肾组织蛋白→全抗原→变态反应（Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应）→肾小球或肾小管的损害
（三）降低肾血流量
非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。 如该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。1953-年（欧美）非那西汀肾——2000多人肾功能衰竭 （四）机械性损害
难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。 10、简述终毒物是否与靶分子反应产生毒性取决哪些因素？ 1)终毒物与靶分子反应的类型：(见教材)
非共价键结合：药物通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成与靶分子作用。如毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及酶等靶分子的交互作用。因为键能相对低，通常是可逆的或可解救。例如：筒箭毒碱和N2受体结合，中毒时可用新斯的明解救。
共价键结合：抗肿瘤药物烷化剂如氮芥类、亚硝脲类、乙烯亚胺类等，一般以共价键与癌细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，或对其它细胞发生毒性。 特点：
? 根本上改变生物大分子 ? 具有不可逆性
? 发挥高效和持续的治疗/毒性作用
去氢反应：如对乙酰氨基酚的中间代谢物N-乙酰对位苯醌亚胺可通过从脂肪酸去氢而产生膜脂质过氧化降解，导致肝细胞膜的破坏。
电子转移：非那西丁使血红蛋白氧化产生高铁血红蛋白。
酶促反应：蓖麻蛋白导致和核蛋白体水解破坏；蛇毒含的水解酶可以造成组织损伤。 2)靶分子的属性 (见教材)
所用内源性分子均是终毒物（如药物及其活性代谢物）的潜在作用靶点。如酶、受体、蛋白、DNA等。 ① 靶分子的反应性/空间构型
终毒物是否容易和靶分子结合，如黄曲霉素容易与DNA形成加成物，导致基因突变而产生致癌性。 ②靶分子的易感性
靶分子是否容易被终毒物所影响，某些线粒体酶如丙酮酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶等极易成为肾毒物的巯基结合靶点。 ③靶分子的关键功能
靶分子的关键功能决定其毒性大小，如甲氨喋呤与二氢叶酸还原酶作用，发挥抗肿瘤作用，同时引起骨髓、毛发、胃肠道等毒性。
3)毒物/药物对靶分子的效应(见教材)
(1)功能紊乱:如阿托品：M型胆碱受体→ 阻断---口干、尿潴留等
筒箭毒：N型胆碱受体→阻断---呼吸抑制 长春碱：微管蛋白→防碍聚合---骨髓毒性
(2)结构破坏:如阿霉素：嵌入肿瘤细胞DNA双螺旋结构,与DNA分子形成加成物,破坏了DNA结构。 又如氮芥：能与细胞骨架蛋白、DNA或DNA与蛋白形成交叉联接,通过交叉联结等使靶分子结构破坏。 (3)新抗原生成:氟烷：在肝药酶作用下转为三氟乙酰基 + 蛋白→全抗原→肝炎样综合征 11、药物特异质反应和变态反应的区别（特点）？
变态反应(allergic reaction)：某些作为半抗原(hapten) 的化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生(称为致敏)。当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生过敏反应症状。过敏反应损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者休克，甚至死亡。如青霉素过敏反应. 特异质反应（idiosyncrasy）：指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。
? 如遗传性胆碱酯酶缺陷者：琥珀酰胆碱毒性，持续的肌肉松弛和呼吸暂停
? 遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷者：伯氨喹、蚕豆马、磺胺、VitK等药物引发溶血型贫血 ? 乙酰化快、慢代谢型：乙酰基转移酶的差异－异烟肼快代谢型－外周神经炎、肝毒性 12、肺脏对药物易感性的原因
1、药物的肺动力学特征所致：肺泡膜总面积大、肺泡壁薄、肺循环血流缓慢，药物和肺组织接触机会多。 2、药物在肺脏的积聚和代谢所致：药物在肺组织的高浓度摄取及它的活性代谢产物都可导致肺局药部的毒性反应。
3、药物在肺组织沉积所致：——拦截、碰撞、沉降、扩散 13、生物药物的特殊性包括哪几方面?
1、结构确证不完全性
生物技术药物的活性主要取决于其氨基酸序列和空间结构，但由于其一般分子量较大，空间结构复杂，现有的分析方法和手段并不能完全地确认其化学结构。
合成多肽结构确认的内容：
? 氨基酸序列研究：说明氨基酸连接顺序是否正确，常常用Edman降解（即测定N端氨基酸）、质谱、核磁共振谱等方法。
? 空间结构研究：生物药物原则要求空间结构研究，特别是长肽。如文献或研究显示，某多肽需要维持一定空间才有活性，则必须开展相应的空间结构研究。
2、种属特异性
包括不同人种之间的差异、人与动物之间的差异。不同种属的动物的同类受体在结构或功能上可能存在差异。因此生物药物在不同种属动物，存在生物活性的差异，甚至不同的反应。
3、多功能性
在同一生物体内，生物技术药物的受体可能广泛分布，或者针对的是特定的细胞信号通路，从而可以产生广泛的药理活性和毒性作用。因此，应用中应考虑与其药理学效应相关的潜在危害。
例如某些生长因子EGF、VEGF和NGF，除了促进表皮、血管、神经组织的生长外，也是胚胎正常发育必不可少的。阻断这些通路（如FGFR拮抗剂）即使未发现发育毒性，在理论上存在风险。
4、免疫原性和免疫毒性
免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质,有免疫原性不一定导致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
免疫毒性：指受试品引起免疫抑制（感染↑，肿瘤↑）或增强（过敏反应）或自身免疫反应。可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或不相关(如部分抗肿瘤药物)。
（1） 免疫原性的强弱是生物技术药物开发的决定因素之一。
治疗用生物制品：评价其免疫原性，在于考察药物的免疫原性对药效和安全性评价可能的影响。 例如，抗药物抗体可能会中和药物的活性、影响药物的清除、血浆半衰期和组织分布，改变药效/药动学，使在非临床研究中观察到的效应可能并非药物真正的药理和/或毒性反应。
预防用生物制品：评价其免疫原性，在于考察药物的免疫原性强弱及其免疫保护作用的关系。 （2）免疫原性检测对生物药物至关重要。
在非临床研究中评价免疫原性，主要目的在于考察生物药物的免疫原性强弱和免疫原性对安全性评价可能的影响。
