EGFR的形态，刺激肿瘤细胞的生长。panitumumab 与EGFR相结合，可阻止其与EGF或TGF-alpha结合，从而阻断了癌细胞生长。
3国家进口人源化单克隆抗体药物：7种。
六 现有人源化单克隆抗体药物主要治疗方向
目前，已经上市的治疗性嵌合抗体与人源化单抗已有10个以上，预计2004年全球该类药物销售额将超过50亿美元。此外，正在报批和处于Ⅲ期临床研究的治疗性单抗仍有20余个(大部分是人源化单抗)。随着人源抗体技术的日益成熟、靶抗原研究和选择的大规模开展，将有各种功能改善的人源化抗体源源不断地应用于临床。 1源化抗体药物在恶性肿瘤及其他疾病治疗中的应用 1.1 肿瘤治疗方面
已上市的人源化单抗Herceptin(trastuzum—ab)由Genentech公司生产，商品名为赫赛汀，是1998年9月被FDA批准上市的人源化IgGl单抗，用于转移性乳腺癌的治疗，其靶向抗原为人类表皮生长因子受体-2(HER．2)。HER一2在多种上皮性肿瘤细胞高表达，包括25％～35％的乳腺癌。Colomer等试验表明，HER一2在乳腺癌细胞表面的过表达与细胞的恶性转化相关，使其成为肿瘤治疗的靶点。
另据Bucbler等报道，Herceptin还可用于胰腺癌的治疗。体内外试验已证明，Herceptin对与高表达HER-2抗原的胰腺癌细胞有抑制生长作用。
TM
Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)由WyethAyerst公司生产，是人源化抗CD33单抗与抗肿瘤抗生素calicheamicin的偶联物。2000年5月18日美国FDA批准上市。本品含有约98．3％人源氨基酸序列，CDR区来自抗CD33抗原鼠源性抗体。抗体通过双功能连接物连接在N-乙酰-7-calicheamicin上。其适应症为复发性急性髓样白血病(AML)的 老年患者(60岁以上)。
Campath(alemtuzumab)由Millennium and ILEXPannerS公司生产，是一个由大鼠抗CD52抗体Campath-1G经CDR移植改造成的人源化抗体，靶向抗原是在大多数正常和恶性成熟淋巴细胞膜表面高表达的CD52抗原。2001年5月7日美国FDA正式批准其上市，用于传统治疗无效的慢性淋巴细胞白血病(CLL)，同年7月12日又获得EMEA批准在欧洲上市，是第1个用于治疗CLL的单抗。 1.2非肿瘤治疗方面 1.2.1免疫抑制
1997年12月美国FDA批准Zenapax(daclizumab，Roche公司生产)上市。这是靶向CD25抗原(Tac，T细胞活化抗原，p55，IL-2受体的a链，IL-2Rα)的人源化单抗，是第1个无严重不良反应的免疫抑制剂，适应证为预防无高度免疫的同种异体肾移植患者的器官排斥反应，与包括环孢素和皮质类固醇的免疫抑制剂方案合用；2002年7月获批准上市，其临床适应证扩展至儿科患者。本品通过将鼠单抗CDR区移植到人IgGl恒定区和Eu骨髓瘤抗体可变区组成的框架上而得，人源化程度可达90％。
本品能通过抑制IL-2与其受体的结合而阻断IL一2信号通路，从而阻断免疫反应的发生。在欧洲进行的肾移植临床试验，分别给予患者2种不同的免疫抑制剂治疗，其中本品组的急性器官移植排斥反应的发生率为28％，而对照组为47％；在美国进行同样的试验，本品组的急性器官移植排斥反应的发生率为22％，对照组为35％。本品用于其他自身免疫疾病的临床试验正在进行中。 1.2.2病毒性感染
1998年，FDA批准靶向呼吸道合胞病毒(RSV)F蛋白A抗原表位的Synagis(palivizumab，
MedImmune公司生产)用于治疗婴幼儿严重下呼吸道合胞病毒感染。2003年6月，FDA最新批准 Xolair(omalizumab，Genentech公司生产)上市，它是靶向肥大细胞与嗜碱粒细胞表面IgE受体的人源化单抗，可以阻断IgE与其受体的结合从而限制过敏反应介质的释放程度，用于治疗成人及12岁以上青春期中、重度哮喘患者。 2 正在进行临床前或临床评价的人源化单抗
靶向CD22抗原的epratuzumab是人源化单抗，用于淋巴瘤的治疗，美国Immunomedics公
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司应用放射性元素Yt(Yttrium-90)标记的抗CD22人源化抗体(Y-epratuzumab)进行临床试验，证明重复应用后元任何免疫性不良反应，且疗效良好。
1986年FDA批准抗CD3鼠源性单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。但OKT3是鼠源性单抗，首剂反应和HAMA反应严重限制了其临床应用。HuOKT371(Ala—Ala)是将人CDR区移植到鼠源性OKT3后得到的人源化抗体，Woodle等体外试验表明，HuOKT371(Ala-Ala)保持免疫移植功能，但没有原来OKT3的免疫原性，临床可用于治疗肾移植急性排斥反应。 利用基因工程技术构建的xenoMouse小鼠产生的完全人源化抗体ABX—EGF是人IgG2单抗，靶向抗原是多种人肿瘤细胞表面过度表达的表皮生长因子受体(EGFR)，它可阻断EGFR和表皮生长因子的相互作用，能抑制胰腺癌、肾癌、乳腺及前列腺癌等肿瘤的生长，用ABX-EGF治疗表达EGFR的实体瘤临床I期试验已经展开。
另外一个人源化抗体KM8969靶向是肺癌细胞表面的神经节苷脂GM2。Parajuli等体外试验表明，KM8969能介导sBG3肺癌细胞的抗体依赖性细胞毒作用(AD-cc)效应。在GLP实验室对抗CD4的人源化单抗hu5A8进行临床前评价，发现其在体内能抑制CD；T细胞和巨嗜细胞受HIV一1病毒感染的程度，并能降低恒河猴体内的猿类免疫缺陷病毒(SIV)的感染程度。Boon等对hu5A8的临床前研究表明，在非人灵长类动物体内有良好耐受性，是安全的。hu5A8在恒河猴体内与CD4阳性细胞结合，既无免疫抑制作用，也未减少CD4细胞。因此，hu5A8极有可能成为治疗HIV病毒感染个体的有效治疗药物。Kageyama等u4J用比格犬冠状动脉血栓模型对人源化抗von Willebrand因子(vWF)的单抗AGW200进行研究，发现AGW200能抑制vWF介导的血小板凝集反应，显著延长出血时间，有降低血压和抗血栓形成的作用。IL-6受体能通过自分泌和旁分泌机制促进人骨髓瘤细胞的生长，是其主要生长因子，因此，能阻断IL-6受体的单抗hPMl有可能给多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者带来希望。最近，通过移植CDR区而设计的改型抗体hPMl，可降低HAMA的发生率。Hirata等体外试验显示，hPMl显著抑制人骨髓瘤细胞的生长，并诱发其凋亡。
在另一种难治的自身免疫疾病银屑病方面，人源化单抗将起到巨大作用。Dedpick等的临床试验中，抗CDlla的人源化单抗efalizumab治疗斑块状银屑病的效果令人满意。另有数个人源化单抗或完全人源抗体在临床试用，如靶向TNF-a的Remi-cade，靶向INF-7，CD3和CD25的SMART anti-INF-7，SMART anti-CD3和Zenapax等。董志伟等[17]报道，这些单抗治疗中至重度银屑病的有效率在50％以上。 （参考文献：
1. 陈立慧，宋海峰，刘秀文 北京:治疗性人源化单克隆抗体研究进展[J].中国新药杂[M]2004，13（7） .
2. 甄永苏，邵荣光．抗体工程药物[M]．北京：化学工业出版社，2002．280—306． 3．沈倍奋．抗体药物研究进展[J]．第二军医大学学报，2002，23(10)：1047—1049．
七 人源化单克隆抗体到全人源化单克隆抗体（前景、存在问题）（小组成员一起讨论）
