细胞周期调控研究进展
生命科学学院2011级3班
罗杰 2011090334
摘要：细胞周期是指正常连续分裂的细胞从前一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的连续动态过程，也是多阶段、多因子参与的精确而有序的调控过程，可分为5期：即G0期(Gap1，静息期)、G1期(Gapt，DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(DNA合成后期)、M期(Mitosis，有丝分裂期)，有两个主要限制点，即G1／S限制点(控制细胞从G1期进入S期，能防止受损的碱基复制，修复染色体中的突变);G2／M限制点(细胞一分为二的控制点，能使细胞在进入分裂期之前修复已复制好的DNA上出现的损伤)。通过限制点后，即使刺激信号被去除,细胞仍然会开始DNA复制。在哺乳动物细胞周期的运行中．需有许多酶的参与，但是其中最核心的酶是由一组作为催化亚基的周期蛋白依赖激酶(CDKs)和一组作为调节亚基的周期蛋白(Cyclins)组成的杂二聚复合体 。 关键词：细胞周期、CDKs、周期蛋白、调控 一、细胞周期的相关物质 1． CDKs
根据发现的次序命名为CDK1～8。裂殖酵母的cdc2蛋白是第一个被发现的CDK，因此亦称为CDKl。CDKs和Cyclins二者的组合有一定的专一性和周期时期分布性。尤其Cyclins在周期中有严格时期
依赖性的表达顺序，在一定的时期中达到高峰，结合相应的CDKs呈现最大的酶活性，专一性磷酸化相应的靶底物，推动细胞周期运行。 2 、Cyclins
目前研究较多的Cyclins有CyclinA、B、D、E、H等，它们都是一个相关基因家族产生的功能类似的同源蛋白，其中CyclinD又分为Dl、D2、D3，CyclinB又分为Bl、B2。CyclinD的表达完全依赖于生长因子，故自G1早期表达后，水平持续整个周期．而其它Cyclin都是后成促进的，如CyclinE的高峰在G1／S限制点,进入S期即被泛素分解。CyclinA在G1晚期表达,持续到G2期末迅速被分解。CyclinB表达于G1初期，在G2／M限制点达高峰，在M期末被泛素化分解去除。
3、 CKI及其作用
CKI根据其抑制对象的不同可分为两个大类：一类为KIP，其作用是抑制大多数CDK2/Cyclin的磷酸化激酶活性；另一类为INK4，特异性抑制CDK4/CyclinD1、CDK6/CyclinD1的磷酸化激酶活性。 4、KIP
细胞周期抑制蛋白KIP包括p21cip1、p27kip1和p57kip2。KIP羧基末端区域不但有各不相同的功能区，还具有核定位信号。p21cip1、p27kip1通过量的方式调节细胞周期及细胞分化。p57kip2只在部分组织及细胞中表达，特别是在末端分化细胞中的高表达使细胞停滞于G1期。
二、细胞周期的调控途径、机制
Cyclin、CDK、CKI对细胞周期的调控主要通过pRb为主的网络途径、p53为主的途径来实现。
以pRb为主的网络调控机制 :pRb是从遗传性视网膜母细胞瘤中发现的一种能抑制癌基因的蛋白质，它是G1→S调控点的中心成分，主要由于它能共同限制G1期的Cyclin/CDK复合物介导的磷酸化作用。以pRb为中心的网络调控方式是Cyclin/CDK复合物调控途径、CAK调控途径、CKI调控途径共同对pRb进行调节。CKI通过抑CDK或Cyclin/CDK的活性来达到抑制细胞增殖的目的。
以p53为主的调控机制: p53调控机制的发现得益于Kuerbitz的研究，他用突变型p53和野生型p53做实验，当对只含有前者的细胞辐射刺激时，发现细胞并不停滞于G1期，而能进入S期，而后者被导入细胞后却停在G1期。 1、磷酸化对CDKs活性的调节
以往认为相应的Cyelins／CDKs组成的全酶，即具有活性，但目前认为它仅是一个完整的复合体，还必须在CDKs分子上ATP结合点附近的一个保守的苏氨酸被磷酸化后。才呈现充足的活性，这是由上游的CDK激活激酶(CAK，即CDK7／CyclinH)催化，再经CAK激活激酶(CAKAK)将CDK7的Thr176磷酸化激活。另外,CDKs的磷酸化可被双功能激酶Weel催化CDK4/6的Tyr17、Thr14；CDK1、CDK2的Tyr15、Thrl4双重磷酸化失活,但是这种抑制性磷酸化可由cdc25族(含有A、B、C 3个成员)双功能磷酸酯酶除去磷酸化复活。Cdc25族本身亦是活化的Cyclins／CDKs的磷酸化靶底物，并被磷酸化后更增强其磷酸
酯酶活性，故cdc25与Cyc—lins／CDKs之间形成一个正反馈环，快速促使Cyclins／CDKs活性达到生理性高峰。但是，cdc25族不同成员与不同Cyc-lins／CDKs之间有一定特异性，如cdc25a表达峰值在G1一G2期，故可激活CyclinD／CDK4.6和CyclinA、E／CDK2而分别激活核内、外的CyclinB／CDK1。特别是cdc25 c与极体样激酶(PLK)共同参与，形成由CyclinB／CDKl一PLK—cdc25 c—CyclinB／CDK，组成的，只存在于细胞分裂期的正反馈环。研究表明cdc25经PLK磷酸化激活必须在多肽脯氨酰基顺／反同分异构酶(Pinl)催化下生成反型同分异构体后活性稳定。持续激活CDKl活性。 2、CDKs抑制剂的调控作用
CDKs抑制剂(CKIs)在哺乳类细胞中普遍存在有7种，可分为2大类：
<1>CDK4抑制剂(INK4):该类蛋白质的氨基末端具有与CyclinD1的周期蛋白盒编码区同源的区域及由4个回钩状重叠组成的二级结构，因此能与CyclinD1竞争性结合CDK4／CDK6，抑制其对pRb的磷酸化作用，使游离的E2F_1与未磷酸化的pRb结合，从而使依赖于E2F-1转录的基因不能转录，因此间接地抑制包括DNA合成在内的多种生化反应，抑制细胞周期进展。
<2>周期蛋白／周期蛋白激酶抑制蛋白(CIP／KIP): p27主要通过与CDK或Cyclin／CDK复合物亚单位的结合，使CAK不能与CDK直接发生作用，从而阻断了CAK诱导CDK。Thr172和CDK2 Thr160的磷酸化过程，使CDK处于非活性状态。如高表达结合CyclinE／CDK2则
