华法林抗凝治疗中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在 2013 年 52 卷第 1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下：
血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1] 华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示 [2]，华法林可使卒中的相对危险度降低 64％，全因死亡率显著降低 26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过 10％。[3] 导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1. 华法林的药理作用机制
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素 K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素 K 及其 2,3－环氧化物（维生素 K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1] 羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素 C 和 S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素 K1 拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。
图 1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林 S 异构体抑制维生素 K 氧化还原酶（VKOR），华法林 S 异构体主要通过 CYP2C9 代谢。
华法林的作用机制
2 . 华法林的药物动力学及药代学
华法林是两种不同活性的消旋异构体 R 和 S 型异构体的混合物（图 1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服 90 分钟后血药浓度达峰值，半衰期 36-42 小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。
2.1 遗传因素
达到同一 INR 水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素 P450 2C9 和 VKORC1 某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，[4,5] 还可能与副作用增加有
关。2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均 5-20 倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。（3）凝血因子的基因突变。
2.2 环境因素
药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测 INR。S- 华法林异构体比 R- 华法林异构体的抗凝效率高 5 倍，因此干扰 S- 华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制 S- 华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对 PT 的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制 R- 华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对 PT 的作用。胺碘酮是 R 和 S 两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的 PT 不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见附表 1。[6] 饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。
服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2 选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。
可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。
3 . 华法林的剂量和监测
华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量 - 效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子 VII、因子 X 的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，PT 主要反映半衰期为 6 小时的凝血因子 VII 的减少。随后，PT 主要反映凝血因子 X 和因子 II 的减少。华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR 是不同实验室测定的 PT 经过 ISI 校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的 INR 可以比较。
3.1 抗凝强度
华法林最佳的抗凝强度为 INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度 INR<2.0 的抗凝治疗。在 VTE 和心房颤动患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临
床随机对照研究很少。大规模的病例对照研究提示 INR<2.0 时房颤并发卒中的危险明显增加。本文中除特殊说明，华法林的强度均为 INR 目标范围 2.0-3.0。
3.2 初始剂量
随华法林剂量不同大约口服 2～7 天后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗指南第 9 版（ACCP9）建议[7]，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量 10mg，两天后根据 INR 调整剂量，主要来源于 VTE 的治疗研究。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在 3mg。[8]
3.2.1 为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。
3.2.2 建议中国人的初始剂量为 1～3mg（国内华法林主要的剂型为 2.5mg 和 3mg），可在 2～4 周达到目标范围。
3.2.3 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。
3.2.4 如果需要快速抗凝，例如 VTE 急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用 5 天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当 INR 达到目标范围并持续 2 天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。
国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化，主要是 P450 2C9 和 VKORC1。美国 FDA 也于 2008 年对华法林的说明书进行了更新，建议可通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。基因多态性只能解释 30-60％的华法林个体差异，[9] 还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能和合并用药等因素来选择合适的剂量。目前，国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测来决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于华法利剂量的调整。
3.3 剂量调整
3.3.1 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使 INR 波动。
3.3.2 如果 INR 连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不
