·988·
ChinJDisControlPrev2013Nov;17(11)
综述
同型半胱氨酸代谢与脑卒中关系的研究进展
王雪茵，胡永华
【摘要】脑卒中是一种高发病率、高致残率和高死亡率的病因异质性疾病，受遗传因素和环境因素的共同影响。高同型半胱氨酸水平被证实是动脉粥样硬化的独立危险因素之一，并与脑卒中的病程发展密切相关。本文综述了近五年来同型半胱氨酸代谢与脑卒中之间关系的研究进展。
【关键词】同型半胱氨酸；叶酸；流行病学【中图分类号】Ｒ181.33
【文献标识码】A
【文章编号】1674-3679（2013）11-0988-05
WANGXue-yin，HUYong-hua．
Theprogressonrelationshipbetweenmetabolismofhomocysteineandstroke
DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics，SchoolofPublicHealth，PekingUniversity，Beijing100191，China
【Abstract】Strokeisakindofdiseaseswithhighmorbidityandheterogeneity，disabilityandmortality，whichisin-fluencedbygeneticandenvironmentalfactors．Highhomocysteinelevelisoneoftheindependentriskfactorsforatheroscle-rosisandcloselyrelatedtotheprogressofstroke．Thisarticlereviewsthosestudiesbetweenmetabolismofhomocysteineandstrokeinrecentfiveyears．
【Keywords】Homocysteine；Folicacid；Epidemiology
（ChinJDisControlPrev2013，17（11）：988-992）
世界卫生组织（WHO）指出，按照目前的发展趋
势，脑卒中所导致的全球死亡人数将在2015年达到650万、2030年达到780万，且大多数将发生在中等
［1］
收入和低收入国家。此外，脑卒中的复发率较
［2］高，且54%的复发病人会出现残疾失能症状。2008年中国居民第3次死因调查结果显示，脑血管
脱甲基后形成的一种含硫氨基酸，后者是人类的必
需氨基酸之一。从食物中获取的甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶的作用下与ATP结合形成S-腺苷甲
adenosylmethlonine，SAM），SAM脱甲基硫氨酸（S-adenosylhomocys-腺苷同型半胱氨酸（S-后变为S-teine，SAH），然后在SAH水解酶的作用下分解为
Hcy和腺苷。Hcy在人体内主要通过两种途径代谢：再甲基化和转硫作用。其中，再甲基化过程是以5-甲基四氢叶酸为甲基供体，在维生素B12依赖的甲硫氨酸合成酶（methioninesynthase，MTＲ）的作用
——下重新合成甲硫氨酸。这一过程中的甲基供体—5-10-甲基四氢叶酸，是由食物中的叶酸转化成的5，
亚甲基四氢叶酸在亚甲基四氢叶酸还原酶（methyl-enetetrahydrofolatereductase，MTHFＲ）的催化作用下形成的。此外，在肝细胞中，甜菜碱也可作为甲基供体，完成再甲基化的替代过程。在转硫途径中，Hcy首先在以维生素B6为辅因子的胱硫醚β合成synthase，CBS）的催化下与丝酶（cystathioninebeta-并最终转变为半胱氨酸。氨酸缩合成胱硫醚，
血浆总同型半胱氨酸（totalhomocysteine，tH-cy）水平主要受以下因素影响：遗传因素：甲硫氨酸代谢过程中代谢酶编码基因的突变会引起相关酶活
B12和性的改变；营养因素：营养物质（维生素B6、叶酸等）的缺乏可影响上述再甲基化和转硫途径的
正常进行；性别因素：男性Hcy水平高于女性，且女
病已成为国民第1位的死因，全国新发脑卒中患者
每年约250万人，幸存患者750万人，其中2/3致残
［3］
。因此，脑卒中所带来的全球卫生经济负担和
家庭损失是不容忽视的。同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢过程中的重要中间产物，它既可以维持人体内甲硫氨酸的正常水平，同时也是一种反应性血管损伤氨基酸。有研究报道血浆高同型半胱氨酸水平是，与脑卒中的发病、预后
和复发之间的关系十分密切。本文就同型半胱氨酸脑卒中的独立危险因素
代谢及其影响因素、同型半胱氨酸与脑卒中之间关系的营养和遗传因素进行综述。1
同型半胱氨酸代谢及其影响因素
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸
【基金项目】国家自然科学基金（81172744，81230066）
【作者单位】北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学
系，北京100191
【作者简介】王雪茵（1987－），女，北京人，在读博士研究生。
主要研究方向：遗传流行病学。
【通讯作者】E-mail：yhhu@bjmu．edu．cn胡永华，
［4］
中华疾病控制杂志2013年11月第17卷第11期·989·
1.31；95%CI：1.10～1.61；P=0.012）和1.47倍（ＲＲ：1.47；95%CI：1.15～1.88；P＜0.001），其与死亡率的关联主要是由于高Hcy水平增加了心血管疾病的发病风险。
Hcy还与脑卒中病人疲劳症状有有学者指出，
同型半胱氨酸水平异常的病人出现关。研究表明，
［13］
抑郁症状的机率是正常水平病人的2倍。
2．1营养因素在脑卒中和同型半胱氨酸水平中发
性绝经后体内雌激素的减少可使血浆tHcy水平升高；年龄因素：随着年龄的增长，血浆tHcy水平升高；生活行为因素：吸烟、饮酒等；其他疾病的影响：肾脏功能异常、慢性消耗性疾病等。此外，有些药物能够通过干扰维生素代谢而影响Hcy水平，如苯妥
［5］
英钠、酰胺咪嗪和异烟肼等。2
同型半胱氨酸代谢与脑卒中
1969年，McCully根据临床病例首次提出，患有严重高同型半胱氨酸血症的病人存在动脉粥样硬化损伤，并通过病理学研究进一步假设：高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化形成之间存在病理学关［6］
Wilcken通过流行病学研究首次提联。1976年，
［7］
出Hcy是心血管疾病的独立危险因子。此后，Hcy与心脑血管疾病之间的关系逐渐成为各国学者
B12是同型半胱氨酸代谢过维生素B6、
程中代谢酶的辅因子，叶酸是其再甲基化过程中甲挥的作用
基供体的原料。因此，饮食中这3种营养物质的缺乏会影响同型半胱氨酸代谢过程的正常进行，导致其水平改变。美国健康职业者随访研究（HealthProfessionalsFollow-upStudy，HPFS）对43732名年
龄40～75岁的男性健康专业人士进行14年的随访，发现增加叶酸摄入量可以降低男性缺血性脑卒
叶酸摄入水平上五分之一人群的多中的发病风险，
因素调整相对风险（ＲＲ）是下五分之一人群的0.71
倍（95%CI：0.52～0.96），并指出维生素B12的摄
［14］
入与缺血性脑卒中发病风险呈负相关。Larsson［15］
等对芬兰α-生育酚，β-胡萝卜素癌症预防研究
所研究的热点。
Hcy水平升高可增加脑卒中的发病研究表明，
风险。一项平均随访7.3年的前瞻性队列研究发现，血清同型半胱氨酸水平降低3μmol/L，可以将冠心病和脑卒中的发病风险分别降低18%和24%［8］。Ｒueda-Clausen等［9］对哥伦比亚拉美裔人群的多中心病例对照研究显示，调整混杂因素影响后，中度高同型半胱氨酸血症（HtHcy：12～50μmol/L）与脑卒中存在较强关联（OＲ=8.97）。另外，同型半胱氨酸水平还与脑卒中发病风险的亚临床标志有关联。北曼哈顿研究（thenorthernmanhattanstudy，NOMAS）［10］指出，高tHcy水平与颈动脉斑块的形态和面积增加密切相关。
同型半胱氨酸水平对不同类型脑卒中的影响不
［11］
同。Eikelboom等对澳大利亚西部人群的病例对照研究显示，血浆Hcy水平与大动脉粥样硬化型脑卒中之间存在较强的等级关联（P＜0.001），以Hcy最低四分位数组为参照组，较高的3个四分位数组的发病风险OＲ依次为3.0（95%CI：0.8～10.8）、5.6（95%CI：1.6～20）、8.7（95%CI：2.4～32）；血浆Hcy水平与小动脉闭塞性卒中的关联存在统计学意义（P=0.004），而与心源性脑栓塞（P=0.580）和其他原因所致的脑卒中（P=0.990）发病风险之间的关联无统计学意义。
此外，同型半胱氨酸水平亦影响脑卒中病人的
［12］
复发率和死亡率。Zhang等对1823名（年龄：35～74岁）脑卒中病人平均4.5年的随访中发现，调整了年龄、性别及其他心血管危险因素的影响后，高Hcy水平的病人（≥16mmol/L）脑卒中的复发率和死亡率分别是正常Hcy水平病人的1.31倍（ＲＲ：
（theAlpha-Tocopherol，Beta-CaroteneCancerPreven-tionStudy，ATBC）队列中26556名年龄50～69岁的男性吸烟者平均随访13.6年，发现增加叶酸摄入量可以显著降低脑梗死的发病风险，叶酸摄入量上五分之一人群多因素调整相对风险（ＲＲ）是下五分之一人群的0.80倍（95%CI：0.70～0.91）。VI-TATPOS研究组［16］对8000名来自20个国家104个医学中心的脑卒中和短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）病人进行维生素B补充制剂（维生素B6、维生素B12、叶酸）的随机对照实验，经B12、过平均2年的随访，发现维生素B6、叶酸混合制剂可以有效地降低脑卒中及TIA病人严重血管疾病的复发率。
此外，营养物质的摄入水平也会影响代谢酶编码基因的作用。Holmes等
［8］
的meta分析中根据是
否实施叶酸补充策略将叶酸摄入水平由低到高依次分为5类，发现MTHFＲC677T与叶酸摄入量之间MTHFＲ存在交互作用，随着叶酸摄入水平的增加，
677TT基因型和CC基因型个体之间Hcy浓度的差值依次减小。叶酸摄入水平每增高一类，两种基因型个体的Hcy浓度的平均差值将减小0.62μmol/L；meta回归分析提示血浆叶酸浓度每升高1ng/mL，MTHFＲ677TT基因型和CC基因型个体之间Hcy浓度的平均差值将降低0.13μmol/L；叶酸摄入
·990·
MTHFＲ677TT基因型与CC基因水平每增高一类，
TC型个体发生脑卒中风险的比值比OＲ减小10%，基因型与CC基因型发生脑卒中风险的比值OＲ减
小6%。2．2响2．2．1性
遗传因素对脑卒中和同型半胱氨酸水平的影亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFＲ)基因多态MTHFＲ基因位于人类染色体1p36.3，是目前
ChinJDisControlPrev2013Nov;17(11)
有研究指出负荷后同型半胱氨酸水平的改变与CBS
基因的5个单核苷酸多态性位点（rs11701048，rs9982015，rs2851391，rs6586282，rs234709）有［29］关。2．2．3
甲硫氨酸合成酶(MTＲ)基因多态性MTＲ
基因位于人类染色体1p43，它在维生素B12的存在
MTＲ其中，下催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸，A2756G多态性与脑卒中有关，有研究报道MTＲ2756GG基因型对冠心病具有保护作用。Kim［30］
等对韩国的237名缺血性脑卒中病人和223名健康对照者进行病例对照研究，发现MTＲ2756AA基因型个体中，病人组Hcy浓度显著高于对照组（P=0.040）；MTＲ2756AA合并MTHFＲ677TT基因型个体中，病人组Hcy浓度亦显著高于对照组（P=0.040），且Hcy浓度上20%者与下20%者中MTＲ2756AA合并MTHFＲ677TT基因型的分布有显著性差异（P=0.030）。
2．2．4甲硫氨酸合成酶还原酶(5-methyltetrahydrofo-late-homocysteinemethyltransferasereductase，MTＲＲ)基因多态性MTＲＲ的编码基因位于染色体5p15.3～p15.2，它的生理功能是通过还原型甲基化作用重新生成具有功能活性的MTＲ。MTＲ基因多态性与许
如心血管疾病、神经管畸形和唐氏综合多疾病有关，征等。Siva等
对216对女性同卵双生子和790
Hcy水平的遗传对女性异卵双生子的研究中发现，
度为57%（95%CI：51%～63%），血清叶酸水平对
Hcy的影响最大，MTＲＲC1763T多态性与Hcy有显著性关联。Yang等对美国第3次国家健康与营养调查（NationalHealthandNutritionExaminationSurvey，NHANES）中的6793人进行研究，发现在非拉美裔白人中MTHFＲC677T与MTＲＲA66G对Hcy浓度的影响存在显著的交互作用。2．2．5
(transcobalaminⅡ，TCN2)基钴胺素传递蛋白Ⅱ
因多态性TCN2基因位于人类染色体22q12.2，其生理功能是将甲基钴胺素运送至人体各个组织细胞，从而维持维生素B12的正常水平。VISP试验研Hcy水平高于将2206名年龄35岁以上的、
总人群上25百分位的脑梗死病人随机分为两组，分究组
别每日口服高剂量混合制剂（25mg维生素B6、0.4mg维生素B12、2.5mg叶酸）或低剂量混合制
6μg维生素B12、20μg叶剂（200μg维生素B6、
酸），平均随访1.7年，发现TCN2基因的5个SNPs
（rs4820888，rs2301955，rs2301957，rs1544468，rs731991）多态性与空腹同型半胱氨酸水平有关，TCN2SNPrs731991与脑卒中复发风险有关，且与欧
［29］
［32］
［31］
同型半胱氨酸通路基因研究中的热点基因之一，该
基因突变后导致MTHFＲ的热稳定性下降，从而改MTHFＲC677T和变血浆Hcy浓度。大量研究报道，A1298C多态性与脑卒中发病有关。
Sarecka-Hujar等［17］对822名缺血性脑卒中病
人和1552名对照者进行meta分析，受试者年龄均小于18岁，且大多数为高加索人，发现MTHFＲ677TT基因型在脑卒中病人组中出现的频率高于对照并指出MTHFＲ组（OＲ：1.57；95%CI：1.02～2.41），
C677T多态性与儿童缺血性脑卒中的发生有关。Hultdin等［18］对瑞典北部健康与疾病研究队列中的321名缺血性脑卒中、60名出血性脑卒中病人进行巢式病例对照研究，每人匹配2名对照，平均随访4.2年，发现tHcy和MTHFＲ基因均为出血性脑卒
tHcy上四分之一百分位发生脑卒中中的提示因素，
MTHFＲ677的风险是下四分之一百分位的8.13倍，
TT基因型发生脑卒中的风险是CC基因型的3.621298A单体型与倍，单体型分析发现MTHFＲ677T-出血性脑卒中呈正相关（OＲ：1.81；95%CI：1.09～3.00）。
此外，在对波兰、新加坡、印度、马来西亚人群的
研究中，也显示出MTHFＲ基因多态性为脑卒中和
［19-22］
。除脑卒中高同型半胱氨酸水平的危险因素
外，也有研究报道此基因与高血压、乳腺癌、唐氏综［23-26］
。合征和2型糖尿病等有关
2．2．2胱硫醚β合成酶(CBS)基因多态性CBS基因位于人类染色体21q22.3，它在维生素B6的作用下催化同型半胱氨酸完成转硫途径，形成胱硫醚。
Ding等［27］综合了10个病例对照研究共2247名脑
CBS卒中病人和1813名对照者的meta分析发现，833CC基因型患脑卒中的风险是TT基因型的1.79倍，而TC基因型患脑卒中的风险是TT基因型的
1.56倍，并指出CBST833C多态性是中国人群脑卒中发病的重要影响因素，而在高加索人群中未发现
［28］
显著关联。Giusti等对501名缺血性脑卒中病人早发性缺和1211名对照者的病例对照研究发现，
血性脑卒中与CBSrs1051319存在关联。此外，还
中华疾病控制杂志2013年11月第17卷第11期表1
Table1
基因MTHFＲCBS
1p36.321q22.3染色体位置
·991·
脑卒中相关的同型半胱氨酸代谢通路中的基因多态性
编码酶的作用
多态性位点MTHFＲC677TMTHFＲA1298CCBSCBSCBSCBSCBSCBSCBS
T833Crs1051319rs11701048rs9982015rs2851391rs6586282rs234709
Genepolymorphismsassociatedwithstrokeinthepathwayofhomocysteinemetabolism
10-催化5，亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸盐，后者为同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸
以维生素B6为辅因子，催化同型半胱氨酸和丝氨酸缩合为胱硫醚
MTＲMTＲＲTCN2
1p435p15.3～p15.2
22q12．2
以维生素B12为辅因子，催化同型半胱氨酸完成再甲基化，转变为甲硫氨酸通过还原型甲基化作用重新生成具有功能活性的MTＲ
将甲基钴胺素运送至人体各个组织细胞，从而维持维生素B12的正常水平
MTＲA2756GMTＲＲC1763T
MTＲＲA66GTCN2TCN2TCN2TCN2TCN2
rs4820888rs2301955rs2851391rs6586282rs234709
裔美国人Hcy水平的关联更显著，并指出TCN2基因影响脑卒中发病后的Hcy水平和辅因子治疗后的脑卒中复发风险。2．2．6其他基因多态性
Tanaka等［33］对来自美国
人体内同型半胱氨酸水平受遗传因素和环境营养因
B12素共同影响，因此，保证每日叶酸、维生素B6、的正常摄入量是维持体内正常同型半胱氨酸浓度和
降低脑卒中发病率、复发率及死亡率的重要措施，也是目前最简单、最易实施的干预手段。参考文献
［1］StrongK，MathersC，BonitaＲ．Preventingstroke：savinglivesa-．LancetNeurol，2007，6（2）：182-187．roundtheworld［J］
［2］HankeyGJ，SpiesserJ，HakimiZ，etal．Timeframeandpredic-torsofrecoveryfromdisabilityfollowingrecurrentischemicstroke［J］．Neurology，2007，68（3）：202-205．［3］
ZhaoD，LiuJ，WangW，etal．EpidemiologicaltransitionofstrokeinChina：twenty-one-yearobservationalstudyfromtheSino-．Stroke，2008，39（6）：1668-1674．MONICA-BeijingProject［J］［4］王军，史艳艳，周俊山，等．同型半胱氨酸血症、不对称二甲基
．神经病学与神经康复精氨酸与缺血性脑卒中研究进展［J］2012，09（1）：18-22．学杂志，
［5］周靖，．神经疾董文敏，崔德华．同型半胱氨酸与脑疾病［J］
2007，7（5）：329-332．病与精神卫生，
［6］McCullyKS．Vascularpathologyofhomocysteinemia：implications
forthepathogenesisofarteriosclerosis［J］．AmJPathol，1969，56（1）：111-128．
［7］WilckenDE，BWilcken．Thepathogenesisofcoronaryarterydis-ease．Apossibleroleformethioninemetabolism［J］．JClinIn-vest，1976，57（4）：1079-1082．
［8］HolmesMV，NewcombeP，HubacekJA，etal．Effectmodifica-tionbypopulationdietaryfolateontheassociationbetweenMTH-FＲgenotype，homocysteine，andstrokerisk：ameta-analysisofgeneticstudiesandrandomisedtrials［J］．Lancet，2011，378（9791）：584-594．
［9］Ｒueda-ClausenCF，Cordoba-PorrasA，BedoyaG，etal．In-creasedplasmalevelsoftotalhomocysteinebutnotasymmetric
和意大利的2930人进行全基因组关联研究，发现
ALPL）碱性磷酸酶基因（alkalinephosphatase，rs4654748多态性与维生素B6水平存在关联，岩藻
糖转移酶2基因（fucosyltransferase2，FUT2）rs6022662多态性与血清维生素B12水平有关联，并指出ALPL基因可能影响维生素B6的分解代谢，而FUT2基因则能够干扰维生素B12的吸收。Giusti［28］
等指出甲硫氨酸代谢过程中甜菜碱-同型半胱氨homocysteineS-meth-酸S-甲基转移酶基因（betaine-yltransferase，BHMT），CBS，叶酸水解酶基因（folatehydrolase1，FOLH1），MTＲ，对氧磷酶2基因（paraox-onase2，PON2），TCN2和胸苷酸合成酶基因（thymi-dylatesynthetase，TYMS）基因与早发性缺血性脑卒中存在显著性关联。
综上所述，近年来同型半胱氨酸代谢通路中与
见表1。脑卒中相关的基因多态性，3
小结
同型半胱氨酸在人体内具有重要的生理功能，如参与甲硫氨酸代谢、间接维持体内甲基化作用等，但其浓度异常亦与我国人群中某些疾病的发生密切
如冠心病、阿尔茨海默病、血管性痴呆等相关，
［34，35］
。脑卒中作为一种高发病率、高致残率、高死
亡率的复杂性疾病，不仅严重威胁人类健康及生命质量，还给社会和家庭带来了沉重的卫生经济负担。
