（二）NAs治疗中预测疗效和优化治疗
应用NAs治疗慢性乙型肝炎，强调首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。在国家科技重大专项支持下开展的一项采用路线图概念的前瞻性多中心临床试验EFFORT研究118，其2年结果表明，对于LDT治疗早期应答良好的患者（24周HBV DNA＜300拷贝/ml）继续单药治疗，治疗2年88.6%的患者实现HBV DNA＜300拷贝/ml，HBeAg血清学转换率为41.3%，耐药率为5.5%；对于LDT治疗早期应答不佳的患者（24周HBV DNA≥300拷贝/ml），加用ADV优化治疗，2年HBV DNA＜300拷贝/ml者为71.1%，耐药发生率为0.5%。应用优化治疗方案治疗，整体试验人群2年HBV DNA＜300拷贝/ml者为76.7%，耐药率为2.7%。从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生，但总体耐药发生率仍高于ETV和TDF（非头对头比较）。
（三）NAs治疗的监测
1. 治疗前相关指标基线检测: （1）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等；（4）肝脏无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测；（5）如条件允许，治疗前后可考虑肝穿刺检查。
2. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
3. 少见、罕见不良反应的预防和处理：NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定），应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。
4. 耐药监测：耐药是NAs长期治疗CHB所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡138。
（四）NAs耐药的预防和处理
1．严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者<30岁时，不宜开始抗病毒治疗。
2．NAs的选择：开始治疗时优先推荐ETV和TDF（ⅠA）。 3．治疗中定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗（详见下表）。对于核苷（酸）类药物发生耐药者，改用IFN类联合治疗的应答率较低139（ⅡA）。
表5. NAs耐药挽救治疗推荐 耐药种类 推荐药物 LAM或LdT耐药 换用TDF ，或加用ADV ADV耐药，之前未使用LAM 换用ETV，或TDF 治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药 换用TDF，或ETV+ADV ETV耐药 换用TDF，或加用ADV 发生多药耐药突变（A181T+N236T+M204V） ETV联合TDF，或ETV+ADV 十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理
抗病毒治疗推荐意见
（一）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在HBV感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在随访过程中随着肝内炎症活动的减轻，可出现自发的HBeAg血清学转换，ALT恢复正常140。因此，对于ALT升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者建议先观察3-6个月，如未发生自发性的HBeAg血清学转换且ALT持续升高，再考虑开始抗病毒治疗141。
药物选择：推荐意见5：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生118, 142 （A1）。
推荐疗程：推荐意见6：核苷（酸）类药物：建议总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6
个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发143-146（B1）。
推荐意见7：普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为1年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型A型和D型患者，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值97%-100%）。对于基因型B型和C型患者，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗，HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值92%-98%）。无论哪种基因型，若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建议停止治疗102。（B1）。
（二）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长147。
药物选择：推荐意见8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。推荐疗程：推荐意见9：核苷（酸）类似物：建议治疗达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药144, 148 （B1）。推荐意见10：干扰素类：推荐疗程1年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降< 2 Log，建议停止治疗(阴性预测值97%-100%)104。（B1）。
（三）代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。
药物选择：推荐意见11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用149。（A1）。患者的随访管理慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的随访慢性HBV携带者因处于免疫耐受期，一般情况下患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，且此期患者抗病毒治疗效果欠佳，所以目前不推荐抗病毒治疗141。 但相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动 45。因此，对于HBV携带者应每3-6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超和无创肝纤维化检查等检查，必要时行肝活检，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。非活动性HBsAg携带者也不推荐抗病毒治疗，但此类患者有发展成HBeAg阴性慢性乙型肝炎的可能，
且长期随访仍有发生HCC的风险150，因此建议每6个月进行血常规、生物化学、病毒学，AFP、B超和无创肝纤维化检查等检查。若符合抗病毒治疗指征，也应及时启动治疗。
图1 慢性HBV感染者管理流程图抗病毒治疗过程中的患者随访抗病毒治疗过程中定期随访的目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性，以及耐药和副作用。表6抗病毒治疗过程中的检查项目及频率 检查项目 干扰素治疗患者建议检测频率 核苷类药物治疗患者建议检测频率 血常规 治疗第1个月每1-2周检测1次，以后每月检测1次至治疗结束 每6个月检测1次直至治疗结束 生化学指标 每月检测1次直至治疗结束 每3-6个月检测1次直至治疗结束 HBV DNA 每3个月检测1次直至治疗结束 每3~6个月检测1次直至治疗结束 HBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAb 每3个月检测1次 每6个月检测1次直至治疗结束 AFP 每6个月检测1次 每6个月检测1次直至治疗结束 LSM 每6个月检测1次 每6个月检测1次直至治疗结束 甲状腺功能、血糖 每3个月检测1次，如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病，建议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平 密切观察，定期评估精神状态：对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者，应立即停止治疗并密切监护 每6个月检测1次，肝硬化患者每3个月检测1次。如B超发现异常，建议行CT或MRI检查 根据既往病情决定 精神状态 根据既往病情决定 腹部超声 每6个月检测1次直至治疗结束
