肝素诱导的血小板减少症诊治进展 - 图文

诊断学理论与实践２０１１年第１０卷第４期?３７１?。乌刁葛】＜仝。?综述．肝素诱导的血小板减少症诊治进展徐子真．胡翊群（上海交通大学医学院附属瑞金医院检验系，上海２０００２５）关键词：肝素；血小板减少症；肝索诱导的血小板减少症中图分类号：Ｒ５５４＋９文献标识码：Ｃ文章编号：１６７１．２８７０（２０１１）０４—０３７１．０４肝素是临床应用最广泛的抗凝药物之一。肝素诱导的血小板减少症（ＩＩｅｐａ—ｎ．ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ，ＨＩＴ）是使用肝索所引起的一种严重并发症川。概述既往将ＨＩＴ分为２种类型．即Ｉ型ＨＩＴ和Ⅱ型ＨＩｒＷＩ。Ｉ型ＨＩＴ．即非免疫介导的肝素相关性血小板减少症．是由肝素与循环血小板直接相互作用．引起血小板聚集和活化．造成的一过性轻度血小板减少．患者常无明显的临床症状．且血小板计数下降时间较短．无需停用肝素即可恢复．是一种良性过程．并不增加使用者的血栓栓塞危险栩。ＩＩ型Ｈ玎．即免疫介导肝素诱导的血小板减少症．其是由于使用肝索后使用者体内血小板被激活，释放出血小板因子４（ＰＦ４），形成ＰＦ４／肝素复合物．此复合物激活免疫系统产生抗ＰＦ４／肝素抗体（通常为Ｉ酊，少数情况下可为ｌｇＡ或ＩｇＭ）．通过活化血小板、损伤内皮细胞而激活凝血系统．最终导致血小板减少和继发血栓形成１４１。两者鉴别要点见表１。下文所提到的ＨＩｒｌｌ均指Ⅱ型ＨＩＴ。表１Ｉ型和¨型ＨＩＴ的鉴别要点发病机制血小板因子４（ＰＦ４）是巨核细胞合成的、存在于巨核细胞和血小板ｄ颗粒中带高正电荷的特异性蛋白．而肝素分子带大量负电荷．ＰＦ４可以高亲和力与之结合．形成ＰＦ４／肝素复合物，使两者构象均发生改变。ＰＦ４构象变得松散。在第３、４半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，促进机体内发生免疫反应。产生免疫球蛋白ｆ通常是１９Ｇ。少数情况下是Ｉ外或ＩｇＭ）。ＰＦ４／肝索复合物形成后可结合于血小板表面，而其抗体０９Ｇ）的Ｆａｂ段对其识别并形成ＩｇＧ．ＰＦ４．肝素复合物．Ｆｃ段则通过与自身结合或邻近的血小板ＦｃＹｌＩａ受体交万方数据联结合。启动信号转导和细胞活化．触发自身或邻近血小板活化．引起血小板凝集和血栓形成．活化的血小板又导致更多ＰＦ４／肝素复合物的形成．使上述反应呈瀑布效应级联放大。最终导致血小板数量下降及高凝状态。此外．ＰＦ４／肝素抗体复合物还可激活单核细胞而使组织因子合成及释放增加。进一步加重内皮细胞损伤，增加血栓形成的风险【”。流行病学目前国内尚缺乏ＨＩＴ发病率的流行病调查结果．国外文献报道的ＨＩＴ发病率并不很低．且差异较大。Ｍａｒｔｅｌ等啦道．接受肝素或低分子肝素治疗患者的ＨＩＴ发病率为０．５％．５．０％。ＨＩＴ发病率高低主要与以下冈素有关：肝素运用时间（从第５天开始，１０。１４ｄ为发病高峰）、肝素类型（应用牛源性普通肝素者的发病率＞应用猪源性普通肝素者＞应用低分子量肝素者）、肝素使用途径ｆ静脉注射者发病率＞皮下注射者）、患者类型（发病率．外科＞内科＞产科）、性别（女性发病率＞男性）、人种（黑人发病率＞白人）等１６１。临床表现血小板计数进行性下降往往是ＨＩｒＩ’患者的首发症状同。通常当患者应用肝素５。１４ｄ后或在使用肝素治疗过程中．出现血小板数减少至（５０～６０）Ｘ１０９／Ｌ或较使用前下降５０％以上．则应高度怀疑ＨＩＴｌ８１。按开始使用肝素至发生血小板减少的时间，Ｈｒｒ又可分为速发型、经典型和迟发型。约７０％的患者为经典型．即在开始使用肝素５～１０ｄ后出现血小板计数下降。另有２５％一３０％的患者为速发型．即血小板计数在开始使用肝素的２４ｈ内急剧下降．此型患者往往在近期内曾接触过肝素，体内已产生ＰＦ４／肝素抗体。迟发型ＨＩＴ罕见。即患者在停止使用肝素２０ｄ后才出现血小板计数下降。此外．若患者的临床症状和血清学检测结果均符合ＨＩＴ诊断，但无肝素接触史，则为自发型ＨＩＴｍ。深静脉血栓形成和肺栓塞是ＨＩＴ患者最常见的血栓事件，其他还包括静脉性肢体坏疽、脑静脉窦血栓形成、上肢深静脉血栓形成等。动脉血栓栓塞最常发生于脑、外周动脉或留置导管部位，可导致卒中、缺血或梗死㈣。ＨＩＴ导致的出血相对罕见。１０％～２０％的ＨＩｒｒ患者会出现肝素注射部位的皮肤损伤。可为坏死性．也可仅表现为红斑…ｌ。体内已存在－３７２?ＪＤｉａｇｎＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２０１１，Ｖ０１．１０，Ｎｏ．４ＨＩ，ｒ相关抗体的患者重复静脉应用肝素后．２５％可在５～３０ｒａｉｎ内【或皮下应用肝素２ｈ后）激发急性系统性反应，如发热、寒战、伴心动过速、高血压、呼吸急促、呼吸循环骤停、头痛、腹奎宁、抗生素等）诱发的单纯血小板减少。可为严重减少。临床有紫癜等出血症状。三、ＨＩＴ的实验室检查ＨＩＴ实验室检查的方法可分为功能检测和免疫学检测。泻等类似急性肺栓塞的症状１１２ｌ。其他不常见的ＨＩＴ并发症还有出血性肾上腺坏死、短暂性完全遗忘等【１３１。功能检测：包括肝素诱导的血小板聚集试验和血小板血清素释放试验。前者操作较简单，最初在德国应用。后者诊断和鉴别诊断有较高的诊断灵敏度（９０％～９８％）和特异度（９５％以上）．是实验室诊断ＨＩＴ的金标准．其但操作复杂．故应用局限在一、ＨＩＴ的诊断ＨＩＴ的诊断主要依靠血小板计数的动态改变和临床表现．实验室检测ＰＦ４／肝素抗体水平则可进一步为明确诊断提供依据。“４Ｔ”评分系统是目前临床诊断ＨＩＴ的主要依据。该评分系统对患者从４个方面分别进行评分（见表２），每项Ｏ。北美ｐ．Ｉ嘲。免疫学方法检测的是循环血中Ｐ刚肝素抗体．包括酶联免疫吸附测定法（ｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔｇｅｌａｓｓａｙ．ＥＬＩＳＡｌ和微粒凝胶免疫测定法（ｐａｒｔｉｃｌｅｉｍｍｕｎｏａｓｓｓａｙ．ＰａＧＩＡ）。ＥＬＩＳＡ检测的过程相对简单．结果灵敏度高．有较好的阴性排除诊断价值．是诊断ＨＩＴ的首选实验室检查项目。ＰａＧＩＡ法与２分．将４项得分相加。总分０．３分为低度可能、４～５分为中度可能、６分及以上为高度可能。评估为中度或高度可能性时．应对患者进行相关的实验室检查．以明确或排除ＨＩＴ诊断。８０％以上的高度可能性患者可检出ＨＩＴ相关抗体ｆ１４】。在考虑ＨＩＴ诊断时．必须排除其他原因所致的血小板减少。如Ｉ型ＨＩＴ、抗磷脂综合征、ＤＩＣ、血栓性血小板减少性ＥＵＳＡ法在诊断灵敏度和特异度上虽略有差别．但基本相近（灵敏度。９４％比１００％；特异度，８７％比８１％）０６１。传统ＥＬＩＳＡ检测的是多克隆的抗ＰＦ４／Ｐｒｆ素抗体，包括ＩｇＧ、Ｉ甜和ＩｇＭ，而引起ＨＩＴ的主要为ＩｇＧ抗体．因此传统ＥＵＳＡ法的诊断特异度较低。存在一定假阳性。目前，专门测定ＰＦ４／肝素ＩｇＧ抗体的试剂盒已经商业化．其诊断灵敏度和特异度分别可达９５．８％和９３．５例１７１。值得注意的是．ＥＬＩＳＡ法检测结果为阳性并不能肯定患者即存在ＨＩＴ．因为目前肝素类药物的广泛使用导致紫癜、非肝素药物所致血小板减少症、输血后紫癜（肿）、感染等。有时ＨＩＴ还可能与抗磷脂综合征及慢性弥散性血管内凝血同时存在ｆｗ。二、ＨＩＴ的鉴别诊断１．抗磷脂综合征：以反复静脉和（或）动脉血栓、习惯性流产为特征，实验室检查中抗心磷脂抗体、抗Ｂ：糖蛋白．１抗体、狼疮抗凝物等指标阳性．可继发于系统性红斑狼疮或者很多患者体内都存在非致病性的ＰＦ４／肝素抗体［１８１。另外．Ｇｒｅｉｎａｃｈｅｒ等【１９１提出．对ＥＬＩＳＡ法检测结果的解读不能用强阳性或阴性来判定．因为目前缺乏单一公认的ｃｏｖ（ｃｕｔｏｆｆｖａｌｕｅ）．而应参照标准化的Ａ值区间所对应的是抗体活化危险程度范围。Ｇｒｅｉｎａｅｈｅｒ等吗最近的研究结果显示，正常人抗ＰＦ４／肝索抗体的Ａ值低于肝素治疗前的患者．用标准化的抗其他自身免疫病。２．弥散性血管内凝血：在各种致病因素（败血症、产科并发症、创伤、肿瘤）作用下广泛的微血栓形成，导致消耗性ＰＦ４／肝素抗体Ａ值区间代替单一绝对的Ａ值．得出的抗体活化程度结果与ＨＩＰＡ功能检查得出的抗体阳性率间密切相关．提示标准化的Ａ值区间报告形式可为抗体活化危险度的预测提供依据．并可作为不同实验室之间的标准化指标。其他辅助检查包括凝血酶一抗凝血酶复合物、纤维蛋白降解产物、Ｄ．二聚体等凝血系统激活指标。对于高度怀疑或确诊ＨＩＴ的患者，建议还可应行下肢彩色多普勒超声检查．以明确其有无下肢深静脉血栓形成刚。凝血或出血及多器官功能衰竭的一种综合征。实验室检查中血小板降低．凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长．纤维蛋白原降低。Ｄ．二聚体阳性。３．血栓性血小板减少性紫癜：以微血管病性溶血、发热、血小板减少性紫癜、肾脏及神经系统损害为表现，血乳酸脱氢酶升高．血管性血友病因子裂解蛋白酶降低，可为血管性血友病因子裂解蛋白酶缺陷．或抗血小板药、免疫抑制剂等药物诱发。４．输血后紫癜：输注血液制品５ｄ后出现血肿、瘀斑或紫癜。常见于多产妇女。一、治疗原则治疗和预防５．非肝素诱导的血小板减少症：多种药物（阿昔单抗、表２ＨＩＴ患者若不及时进行有效的治疗．２０％～５０％可发生ＨＩＴ疑诊患者的“４Ｔ”评分系统万方数据诊断学理论与实践２０１１年第１０卷第４期血栓并发症，１０％可致截肢，病死率在５％。２０％１１３．２ｌＩ。ＨＩＴ的治疗原则为：停用肝素：用直接抗凝药或其他抗凝药替代治疗．待血小板正常或接近正常时．再过渡到口服抗凝药．表３概括了美国胸科医师协会推荐的ＨＩＴ诊疗指南阎。在采用肝素进行抗凝治疗的过程中．应在治疗前测定患者血小板的基础值．并常规（每２～３ｄ）监测其血小板计数变化．一旦发现血小板计数下降达５０％以上或呈进行性下降趋势，无论是否伴有血栓形成，都应立即停用肝素（包括普通肝素、低分子肝素）．并拔除使用肝素冲洗的血管内留置导管．以免出现更严重的血栓并发症脚。根据２００８年美国胸科医师协会发布的（ＨＩＴ治疗及预防指南》第８版，目前推荐使用的替代抗凝药物有以下５种：来旺卢定（１ｅｐｉｒｕｄｉｎ，证据等级ｌＣ）、阿加曲班（ａｒｇａｔｒｏｂａｎ，证据等级ｌＣ）、比伐卢定ｆｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ，证据等级２Ｃ）、磺达肝葵钠?３７３?少的患者，治疗应持续至血小板恢复后２。４周：而对于出现血栓的患者，则需持续治疗３－６个月。另外．由于输注血小板町促进血栓素释放及血栓形成．故无特殊出血者不主张输注血小板制品ｆ２２－２３ｊ．二、ＨＩ，ｒ的预防对于接受普通肝素、低分子肝索及使用普通肝索冲洗血管内留置导管的患者应常规行血小板监测。应避免滥用肝素；避免使用牛源性普通肝素：长期抗凝的患者应尽早过渡到使用华法林治疗。减少肝素的累计使用量：尽量使用低分子肝素．尤其是骨科术后的患者ｆ蝴。总之．ＨＩＴ是应用肝素后较为严重的并发症．临床医师应对其有高度的认识和警惕。随着对本病认识的不断加深及低分子肝素、ＦＸａ直接抑制剂和凝血酶抑制剂等新抗凝药的使用．ＨＩＴ的发生风险会逐步降低。（ｆｏｎｄａｐａｆｉｎｕｘ．证据等级２Ｃ）和达那肝素ｄａｎａｐａｒｏｉｄ．证据等级１Ｂ）阎。其中直接凝血酶抑制剂来匹卢定（１ｅｐｉｎｌｄｉｎ）和阿加【参考文献】曲班（ａ碍出曲ａｎ）已被美国ＦＤＡ批准用于治疗ＨＩＴ。表４归纳了几种主要新型抗凝药物的用法及特点．应用香豆索类抗凝剂（华法林等）早期可导致维生素Ｋ【１】ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ．Ｈｅｐａｒｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ【Ｊ］．ＣｕｒｒＨｅｍａｔｏｌＲｅｐ，２００２，１（１）：６３—７２．依赖蛋白Ｃ的耗竭，加莺患者的高凝状态。并可导致皮肤、肢体坏疽的形成．故应避免在ＨＩＴ早期使用该类药物。若患者发生深静脉血栓．则不能用肝素和华法林治疗．应使用凝血酶直接抑制剂或因子Ｘａ直接抑制剂。对于单纯血小板减【２】ＫｅｈｏｎＪＧ，ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ．Ｈｅｐａｒｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙ—ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｔｏｐｅｎｉａ：ａｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ【Ｊ】．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１２（７）：２６０７—２６１６．［３】ｋｖｙＪＨ，ＨｕｒｓｔｉｎｇＭＪ．Ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅ－表３美国胸科医师协会ＨＩＴ诊疗指南（２００８１策略高度怀疑或确诊ＨＩＴ停用所有肝素类药物使用其他非肝素类抗凝药来旺卢定（１Ｃ）推荐等级阿加曲班（１Ｃ）比伐卢定（２Ｃ）磺达肝葵钠（２Ｃ）检查有无深静脉血栓形成香豆素类抗凝剂的使用下肢血管彩色超声（１Ｃ）在血小板恢复至１５０ｘ１帆．ＩＮＲ正常之前避免使用香豆素类抗凝剂（华法林等）（１Ｂ），与之前应用的非肝素抗凝药重叠使用至少５ｄ．并从小剂量开始（华法林５ｍｇ以下）维生素Ｋ１０ｍｇｄ口服或５—１０ｍｇ静脉注射０ｃ）不给予（２Ｃ）抵消香豆素类抗凝剂的作用（确诊ＨＩＴ时已经使用香豆索类抗凝剂的患者）预防性血小板输注（无活动性出血时）凝血酶直接抑制剂来ｐＥ卢定０．２～０．４ｍｅＡｓ起始负荷量．０．１５ｍｓ／（ｋｓ?ｈ１静脉维持阿加曲班２肾脏８０ｍｉｎ起始２ｈ测ＡＰｌＴｒ．后常规检测．ＡＩｙｌｌｒ控制在１．５。２．５倍基线水平（＜６５ｓ）ｒａｉｎ出血发生率１７．６％．抗体产生率３０％．肾脏损害出血发生率７％．肝脏损害ｌＬＬｇ／（ｋｇ?ｍｉｎ）持续静注．最大肝脏４０一５０起始２ｈ测ＡＰ＇１３＂．后常规检剂量１０蚓（ｋｇ?ｍｉｎ）测．ＡＩ耵控制在１．５—３．０倍基线水平（＜１００ｓ）肝脏８０％，肾脏２０％２５ｍｉｎ比伐卢定凝姐因子Ｘａ抑制剂０．１５－０．２０删畎ｋｇ?ｈＪ静脉维持活化凝血时问（ＡＣＴ）控制在１．５—２．５倍基线水平抗凝血因子Ｘａ控制在０．５～０．８ｕ／ｍＬ出血发生率２．４％．肾脏损害达那肝素４００ｕ／ｈｘ４ｈ．３００ｕ／ｈｘ４ｈ。ｌ肾脏肾脏１８．２４ｈ肾脏损害出血发生率２．４％（剂量２．５～７．５ｍｅ＿Ｃｄ１５０－２００ｕ／ｈ１７．２０ｈ磺达肝葵钠未定抗凝血因子Ｘａ万方数据?３７４?ｎｉａ，ａｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ】．ＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ，２００７，２１（１）：６５—８８．ｐ】ＪａｎｇＩＫ。ＨｕｒｓｔｉｎｇＭＪ．Ｗｈｅｎｈｅｐａｒｉｎｓｐｒｏｍｏｔｅｔｈｒｏｍｂｏ－ｓｉｓ：ｒｅｖｉｅｗｏｆｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ［Ｊ】．Ｃｉｒ－ｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１ｌ１（２０）Ｉ：２６７１－２６８３．瞄】ＭａｒｉｅｌＮ。ＬｅｅＪ，ＷｅｌｌｓＩｘ５．Ｒｉｓｋｆｏｒｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｗｉｔｈｕｎｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄａｎｄｌｏｗ—ｍｏｌｅｃｕｌａｒ－ｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎｔｈｒｏｍｂｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ【Ｊ】．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６（８）：２７１０－２７１５．陋】ＡｒｅｐａｌｌｙＧＭ，ＯｒｔｅｌＴＬ．Ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅ?ｎｉａ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖＭｅｄ，２０１０，６１：７７－９０．ｐ】ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ．Ｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅｐａ－ｔｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ２００５，１２７（２Ｓｕｐｐｌ）：３５Ｓ－－４５Ｓ．降】ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ，ＫｅｈｏｎＪＧ．Ｄｅｌａｙｅｄ－ｏｎｓｅｔｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ【Ｊ】．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００１，１３５（７）：５０２—５０６．ｐ】ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ．Ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ【Ｊ】．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ，２００３，１２１（４）：５３５－５５５．ｎ０ＧｒｅｉｎａｃｈｅｒＡ，ＦａｒｎｅｒＢ，ＫｒｏｌｌＨ，ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｈｅｐａｒｉｎ－－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎｃｌｕｄｉｎｇｒｉｓｋｆａｃ－?ｔｏｒｓｆｏｒｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆ４０８ｐａ—ｔｉｅｎｔｓ［Ｊ１．ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００５，９４（１）：１３２－１３５．ｎｌＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ．ＴｈｉｎｋｏｆＨＩＴｆＪ】．ＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＡｍＳｏｅＨｅｍａｔｏｌＥｄｕｃＰｒｏｇｒａｍ，２００６：４０８－４１４．ｎ２ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ，ＲｏｂｅｒｔｓＲＳ，ＨｉｒｓｈＪ，ｅｔａ１．Ｈｅｐａｒｉｎ—ｉｎ—ｄｕｃｅｄｓｋｉｎｌｅｓｉｏｎｓａｎｄｏｔｈｅｒｕｎｕｓｕａｌｓｅｑｕｅｌａｅｏｆｔｈｅｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｎｅｓｔｅｄｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００５，１２７（５）：１８５７—１８６１．ｎ３ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ，ＫｅｌｔｏｎＪＧ．Ｔｅｍｐｏｒａｌａｓｐｅｃｔｓｏｆｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ叨．ＮＥａｒｌＪＭｅｄ，２００１，３４４（１７）：１２８６－１２９２．ｎ４ＩＪ０ＧＫ，ＪｕｈｌＤ，Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ１＇Ｅ，ｅｔａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐｒｅｔｅｓｔｃｌｉｎｉｃａｌｓｃｏｒｅ（４Ｔ＇ｓ）ｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎｔｗｏｃｌｉｎｉｃａｌｓｅｔｔｉｎｇｓ【Ｊ】．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ。２００６。４（４）：７５９—７６５．ｎ５ＯｒｔｅｌＴＬ．Ｈｅｐａｒｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：ｗｈｅｎａｌｏｗｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔｉｓａｍａｎｄａｔｅｆｏｒａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｅｍａ－ｔｏｌｏｇｙＡｍＳｏｃＨｅｍａｔｏｌＥｄｕｃＰｒｏｇｒａｍ，２００９，２２５－２３２．¨６ＢａｋｃｈｏｕｌＴ，ＧｉｐｔｎｅｒＡ，ＮａｊａｏｕｉＡ，ｅｔａ１．ＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰＦ４／ｈｅｐａｒｉｎｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｒｉｎ?ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｍｍｂｏｅｙｔｏｐｅｎｉａ［Ｊ】．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００９，７（８）：１２６０一ｌ２６５．万方数据ＪＤｉａｇｎＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２０１１，Ｖ０１．１０，Ｎｏ．４【１７】ＧｒｅｉｎａｃｈｅｒＡ，ＪｕｈｌＤ，ＳｔｒｏｂｅｌＵ，ｅｔａ１．Ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｌａｔｅｌｅｔ—ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｃａｐａｃｉｔｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｆａｃｔｏｒ４／ｈｅｐａｆｉｎａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｏｆｔｈｅＩｇＧ，ＩｇＭ，ａｎｄＩｇＡｃｌａｓｓｅｓ［Ｊ】．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００７，５（８）：１６６６－１６７３．【１８】ＣｕｋｅｒＡ，ＯｒｔｅｉＴＬ．ＡＳＨｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｉｓｔｈｅＩｇＧ??ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉ－－ＰＦ４／ｈｅｐａｒｉｎＥＬＩＳＡｓｕｐｅｒｉｏｒｔｏｔｈｅｐｏｌｙｓｐｅｅｉｆｉｃＥＬＩＳＡｉｎｔｈｅｌａｂｏｒａｔｏｒｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＨＩＴ？’阴．ＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＡｍＳｏｃＨｅｍａｔｏｌＥｄｕｃＰｒｏｇｒａｍ，２００９：２５０－２５２．【１９】ＧｒｅｉｎａｃｈｅｒＡ，ＩｔｔｅｒｍａｎｎＴ，ＢａｇｅｍｔｉｈｌＪ，ｅｔａ１．Ｈｅｐａｒｉｎ?ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｅｙｔｏｐｅｎｉａ：ｔｏｗａｒｄｓｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｆａｃｔｏｒ４／ｈｅｐａｒｉｎａｎｔｉｇｅｎｔｅｓｔｓ【Ｊ】．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２０１０，８（９）：２０２５—２０３１．【２０】ＰｏｕｐｌａｒｄＣ，ＧｕｅｒｅｔＰ，ＦｏｕａｓｓｉｅｒＭ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅ‘４Ｔｓ’ｓｃｏｒｅａｎｄｐａｒｔｉｃｌｅｇｅｌｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓｐｅｃｉｆｉｃｔｏｈｅｐａｒｉｎ／ＰＦ４ｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｒｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ［Ｊ］．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００７，５（７）：１３７３—１３７９．【２１】ＡｒｅｐａｌｌｙＧＭ，ＯｒｔｅｌＴＬ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｍｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００６，３５５（８）：８０９—８１７．【２２】ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ，ＧｒｅｉｎａｃｈｅｒＡ，ＫｏｓｔｅｒＡ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｅｙｔｏｐｅｎｉａ：ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏＨｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＥｖｉｄｅｎｃｅ．ＢａｓｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）叨．Ｃｈｅｓｔ，２００８，１３３（６Ｓｕｐｐｌ）：３４０Ｓ－３８０Ｓ．［２３】ＳｈａｎｔｓｉｌａＥ，ＬｉｐＧＹ，ＣｈｏｎｇＢＨ．Ｈｅｐａｒｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ａｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ【Ｊ】．Ｃｈｅｓｔ，２００９，１３５（６）：１６５１—１６６４．【２４】ＺｉｎｋｏｖｓｋｙＤＡ，ＡｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓＭＳ．Ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：ｏｖｅｒｖｉｅｗａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ叨．ＰＴ＇２００８，３３（１１）：６４２－６５１．【２５】ＷａｒｋｅｎｔｉｎＴＥ，ＳｈｅｐｐａｒｄＪＡ，ＨｏｒｓｅｗｏｏｄＰ，ｅｔａ１．Ｉｍｐａｃｔｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｒｉｓｋｆｏｒｈｅｐａｒｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｅｙｔｏｐｅｎｉａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９６（５）：１７０３－１７０８．【２６】ＯｌｉｖｅｉｒａＧＢ，ＣｒｅｓｐｏＥＭ，ＢｅｃｋｅｒＲＣ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｔｈｍｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｌｏｎｇｅｄｈｅｐａｒｉｎｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ１．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ。２００８。１６８（１）：９４—１０２．（收稿日期：２０１１－０５．０９）（本文编辑：张宁）