大家晚上好!今天我们又进入了课堂.
今天介绍淋巴瘤的第六讲,我们前边讲了非Hodgkin淋巴瘤的T细胞、B细胞淋巴瘤。今天,我们用一个多小时的时间介绍一下Hodgkin淋巴瘤。这样就把淋巴瘤全部介绍完了。
现在我们看到第二张幻灯片,图左这位就是Thomas Hodgkin,以他的名字命名了这个疾病。以前称为Hodgkin’s病。他是伦敦Guy医院的医生，在1832年发表了一篇论文,右上图就是这篇论文的封面,论文题目:吸收腺和脾脏。描述了形态学的观察。那个时候还没有显微镜,完全是靠尸体解剖观察,当时他解剖了7具尸体,这些尸体都是因腹腔淋巴结肿大、脾脏肿大死亡而进行了解剖,。Hodgkin对解剖过程做了详细的描述,发表了这篇论文。
33年以后,同家医院的另一位医生(Wilks 1865),重新对类似的疾病又进行了描述,
发现Hodgkin曾经描述过,同时也重新利用了Hodgkin解剖病例中的4例进行了进一步的描述,在他的文章里第一次提到了Hodgkin病（HD）的名词,所以,后人将这个疾病称为Hodgkin病。
从1832年到现在170多年过去了,对这个疾病的认识在很长时间里大家都认识不清楚。到底是肿瘤?还是炎性病变?100多年的时间都说不清楚。为什么呢?因为在当时结核病例很多,也是淋巴结肿大，又没有抗结核的药,全球因结核造成的死亡也多, 结核对人体的威胁比Hodgkin病还要大,病因不明。因此，人们只称此病为Hodgkin病,还不知道是淋巴瘤。 到了19世纪末、20世纪初有了显微镜,有些人应用显微镜对疾病做了形态学的观察,做了组织学、背景和大细胞的描述。其中有2个比较有名的人做这方面的工作----Reed和Sternberg。 Reed对大细胞进行了详细的描述,就是我们平时看见的R-S细胞,红核仁的大细胞:, Sternberg对背景细胞做了详细的描述.后来以这两个人的名字Reed和Sternberg命名这种大细胞:R-S细胞.到了Reed死的时候还是不认为Hodgkin病是肿瘤,认为只是炎症。因为HD组织中有大量炎症细胞，还可以伴有结核。因此，很多年来分不清楚到底是肿瘤还是炎症?HD如果不治疗,最终会导致死亡，因此，从临床过程看HD还是象恶性肿瘤。如果是结核，不治疗也要死人,但是当能够治疗结核以后,这种病（HD）还是要死人,因此，大家认为HD更像肿瘤。但是一直没有找到证据。我们一般说,肿瘤具有肿瘤的一些生物学特征和分子方面特征,分子方面的特征往往指克隆性改变,这是第一个性质.第二,既然是肿瘤,哪些细胞是肿瘤细胞?这一直是争论不休的问题,在80年代我们从事淋巴瘤的时候也不清楚,一直到了1995年这两个问题才同时解决了。即它的性质和细胞的起源才弄清楚了。1995年从Hodgkin病组织里把大细胞挑出来进行单个细胞基因分析,才明确了是肿瘤。这是通过进行免疫球蛋白重链基因重排,发现免疫球蛋白重链基因是单克隆的。既然有免疫球蛋白重链基因重排,就证明是B细胞,只有B细胞有免疫球蛋白的重链基因重排,其他细胞不出现这种重排,并且是单克隆的，这是肿瘤特征。同一个组织里不同地方取出的大细胞克隆性是一样的,如果跑电泳跑出来的长度是一样的,证明是同一个克隆，表明它们是肿瘤细胞。因此，一直到了1995年, Hodgkin病最终被人们认识到，起源于B淋巴细胞,是肿瘤。2001年WHO分类才把Hodgkin病叫做Hodgkin淋巴瘤。 这是前面的一个故事。
我们再看图3.
Hodgkin病我们都知道是淋巴瘤,为什么这个叫Hodgkin淋巴瘤,而其他称为非Hodgkin淋巴瘤?如果这么问你一下:什么是Hodgkin淋巴瘤?什么是非Hodgkin淋巴瘤?可能一下你还答不出来.下面我们看看什么是Hodgkin淋巴瘤?它有什么特征,你就知道Hodgkin淋巴瘤和非Hodgkin淋巴瘤有什么不一样了。
Hodgkin淋巴瘤的一般特征:
第一个特征: Hodgkin淋巴瘤与非Hodgkin淋巴瘤不同的一个比较特出的特征是:无痛性肿块,部位主要在颈部。而非Hodgkin淋巴瘤可以在颈部,也可以发生在好多部位, Hodgkin淋巴瘤很大一部分首先发生的部位都在颈部,这是一个明显的特征,当然也是无痛性的,有些时候病人或家属来说,我这颈部长了一个肿块,不痛不痒。给他的印象什么事都没有,真正不痛不痒的实际上可能才是有问题的,如果摸着自己感觉痛可能还是炎症。第一个特征:发生的部位最常见的在颈部,并且是无痛性肿块,肿大以后几个融合在一起,越来越大,还长得很快,呆会儿我们再说为什么长得快。
第二个特征:从西方流行病学调查看, Hodgkin淋巴瘤从年龄上来看有一个双峰的特征,在儿童这段时间有一个发病的高峰,然后随着年龄的增长就会下来。到了老年50-60岁又有一个高峰。共有两个高峰了。这个特征非常有意思,这跟其他肿瘤不一样,其他很多肿瘤要么在老年有一个高峰,要么在小孩有一个高峰;在小孩有一个高峰的原因往往是先天性的、遗传性的肿瘤,例如:视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤及与母细胞有关的肿瘤。到了老年人就不会发生这种先天性的肿瘤了。这是儿童的一个高峰。另外,绝大多数恶性肿瘤都是发生在老年,人在世上经历了这么一生受到了各种各样的刺激,所以说,到了老年就出现了一个发病高峰,这是一个常见肿瘤的发病情况。 Hodgkin淋巴瘤很奇怪,儿童有一个高峰,老了还有一个高峰,就给做流行病学调查的人一个提示:儿童和老年的Hodgkin淋巴瘤可能是不
一样的病因。儿童Hodgkin淋巴瘤又不是先天性或遗传性疾病, Hodgkin淋巴瘤很明显找不出遗传性因素,基本上也没有什么太多家族聚集现象,不象是遗传性疾病。而更多怀疑是感染相关性疾病,在小孩Hodgkin淋巴瘤受到感染发病的可能性就高了。老年发病高峰的原因可能跟其他肿瘤差不多,受各种各样刺激慢慢增加了。而儿童这个高峰可能是感染。后来经过流行病学调查发现患过传染性单核细胞增多症的人，过了几年以后发生Hodgkin淋巴瘤的概率比其他正常人要高一些,大概高出4倍。流行病学资料怀疑与EB病毒感染有关,60年代就发现了这个现象,经过很多年,到了70年代有了免疫电泳的时候,检查发现Hodgkin淋巴瘤患者的血清里有EBV抗体,病人比正常人群EB病毒抗体滴度要高一些,说明与EB病毒感染有关,但只是被看作一个间接证据。到了80年代末90年代初以后有了原位杂交、PCR一系列技术,才从Hodgkin组织里发现有DNA,特别是有了原位杂交,才发现Hodgkin淋巴瘤的瘤细胞里确实有EB病毒的基因组, 这才证明了Hodgkin淋巴瘤确实与EB感染有关。这是第二个特征:双峰性,儿童一个高峰,老年一个高峰,非Hodgkin淋巴瘤没有这个特征。
第三个特征:从病理角度看,什么是Hodgkin淋巴瘤?这是最核心的一点,与非Hodgkin淋巴瘤最大的不同点,就是病变中瘤细胞的数量不同。Hodgkin淋巴瘤的肿瘤细胞非常少,而非Hodgkin淋巴瘤有很多肿瘤细胞, Hodgkin淋巴瘤病变背景里多的是反应性细胞,有时我们把它称为”炎症性细胞”,有些人说,99%甚至99.9%都是反应性的细胞,而肿瘤细胞只有0.1%--1%。而非Hodgkin淋巴瘤有很多的肿瘤细胞,如:伯基特、淋巴母细胞淋巴瘤几乎找不到太多的反应性的细胞,几乎全部都是肿瘤细胞,非Hodgkin淋巴瘤只有一个跟这个相同,就是T细胞丰富的B细胞淋巴瘤,即使是那样肿瘤细胞也往往比Hodgkin淋巴瘤也要多一些。最大的形态学不同,就是肿瘤细胞少,而反应性细胞(非肿瘤性细胞)多,是Hodgkin最主要的特征。当然,还有其他特征。
第四个特征:逐站累及淋巴结。这个意思是,如果是非Hodgkin淋巴瘤,有时是跳跃性累及,我们不把它叫做转移,叫做累及.因为淋巴细胞正常情况下就在人体里到处跑。转移的意思是原来那个地方没有的跑过去后才叫转移。因此，对淋巴瘤来说就叫做累及。非Hodgkin淋巴瘤开始可以在颈部发现了一个病灶,第二个病灶也可能跑到腹腔,也可能跑到腹股沟去了,是跳跃性的。而Hodgkin淋巴瘤往往不是这样的,在颈部发现了第一,第二站往下跑就到了锁骨上,第三站再跑到了纵隔,然后再跑到腹腔,再往下扩展,就象开火车似的,一站一站的往下走,这是Hodgkin累及和扩散的特点。那么为什么是这样?为什么跟非Hodgkin不一样?临床上有这样的现象,为什么会出现这样的现象? 自己理解有两个原因, 第一个：Hodgkin的肿瘤细胞从一个淋巴结跑到另一个淋巴结要经过淋巴管,因为Hodgkin的肿瘤细胞往往比非Hodgkin的肿瘤细胞体积大,到了下一个淋巴结容易拦截,不太容易被过滤过去，不太容易跑掉了。这是一个机械的解释。第二个原因：Hodgkin淋巴瘤瘤细胞分泌很多细胞因子和化学因子,它周围大量的炎症性细胞不是主动来攻击它的,而是它分泌的细胞因子和化学因子吸引过来的,这一点已经很清楚了,已经得到了证实。如果瘤细胞跑到下一个淋巴结去了,它很快又会吸引各种各样的反应性细胞、炎症性细胞把它围起来,所以不太容易跑掉了,不太容易漏过一个淋巴结跑到下一个淋巴结去了。其实还有一个原因可能是,因为周围反应性细胞很多,侵袭能力就比较差一些,很难侵透血管从血道转移,而非Hodgkin淋巴瘤除了经过淋巴管累及以外,有时还可以浸破血管直接进入血液循环,经过血液循环很快跑到其他地方去了,这就是跳跃式。这几个原因就造成了Hodgkin的生物学的特征,
