磺苄西林-H SO3HNH2 H3COOO仑氨西林 Lenampicillin Sulbenicillin
氨苄西林钠（Ampicillin Sodium）
ONHOHHNSCH3CH3NH2COONa
化学名为(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-氨基苯乙酰基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸单钠盐（(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-Aminophenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid monosodium salt）。
本品为白色或类白色的粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。[α]D +209?。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。其水溶液不稳定，室温放置一天，全部失效。酸和碱均可加速分解反应，温度越高，其水解速度越快。
本品由于侧链中具有氨基，有亲核反应性，进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，使β-内酰胺开环发生多聚合反应。多聚物是产生过敏的主要原因。
NH2ONHOHNSNHHNCH3CH3COOHSNHHNNOCH3CH3COOH nSCH3CH3COOH HHNSNH2CH3CH3OONHCOOHONHOHHNOOSCH3CH3NHNH2COOHO
本品的侧链为苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，为R-构型。
Ampicillin Sodium是用酰氯法或酸酐法制备的，它的酰氯法合成方法是以苯甲醛为原料先后与氰化纳、碳酸铵作用，生成乙内酰脲中间体，再经碱水解，酸化后得到(±)-α-氨基苯乙酸。(±)-α-氨基苯乙酸用(-)-樟脑磺酸拆分得D-(-)异构体，用五氯化磷氯化生成酰氯，最后与6-APA缩合得到Ampicillin。
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OO-HCNCNOH(NH4)2CO3CNNHCOOHHNNHOH2O(1) OH(2) H+-OOHNH2D(-)-樟脑磺酸OOH. XNH2PCl5OCl. HClNH2(dl)-α-氨基苯乙酸D(-)-α -氨基苯乙酸樟脑磺酸盐 X= D(-)-樟脑磺酸H3CCH3ONaOC4H9OHD(-)-α -氨基苯乙酰氯盐酸盐O6-APANH2NHOHHNH3CSCH3CH3ONHOHHNSNH2CH3CH3COOH COONa
本品是第一个用于临床的广谱口服青霉素，适用于革兰氏阳性球菌、杆菌、厌氧菌等所致的呼吸道、尿路（包括淋病）肠道等感染，还可治疗脑膜炎、百日咳等。
四、头孢菌素类
头孢菌素类包括天然的头孢菌素，例如头孢菌素C（Cephalosporin C），和半合成的头孢菌素。
（一）头孢菌素的一般特征
Cephalosporin C是从与青霉菌近缘的顶头孢菌中衍生出来，可视为由D-α-氨基己二酸和7-ACA缩合而成。
HOOCNH2OOCOOHOHHHSNNOCH3
Cephalosporin C
与青霉素类似，7-氨基头孢烷酸是抗菌活性的基本母核，是由β-内酰胺环与氢化噻嗪环并合的。与青霉素类不稳定的结构相反，由于氢化噻嗪环中的双键与β-内酰胺环中的氮原子孤电子对形成共轭使β-内酰胺环趋于稳定。另外青霉素是四元－五元环稠合系统，而头孢菌素是四元－六元环稠合系统，β-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定。
青霉素类极易发生过敏反应，并且会发生交叉过敏。而头孢菌素类的过敏反应低，且极少发生交叉过敏，原因在于两者的抗原决定簇（Antigenic determinants）不同。目前认为，青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中?-内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基（图18-6右），由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇，所以极易发生交叉过敏。头孢菌素则不同，它以7-ACA 为母核，含有R1 ，R2两个活性取代基，其中R1侧链是主要抗原决定簇（图18-6左），所以当水解或氨解时，分子结构会发生较大变化，不能形成一个稳定的以7-ACA为核心的头孢噻嗪，缺乏共同的抗原决定簇。头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间是否发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7位（6位）侧链。
OR1OHNONCOOHSR2RNHCOOHSHNCH3CH3COOH抗原决定簇
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抗原决定簇
图18-6 β-内酰胺类抗原决定簇
（二）半合成头孢菌素的发展概况
头孢菌素类是目前发展最快的一类抗生素，从20世纪60年代初首次用于临床以来，在90年代前已经由第一代发展到第四代[6]。在临床应用的抗微生物感染药物中，头孢菌素类几乎占了一半。这四代头孢菌素在结构上没有截然分类，在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学等方面有较大的进展。
第一代头孢菌素可被革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶破坏, 抗菌谱窄，只能抑制革兰氏阳性菌和葡萄球菌，易产生耐药性，对肾脏有一定毒性。
第二代头孢菌素对多种β-内酰胺酶稳定，扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性菌的活性比第一代较低或相近，但对多数革兰氏阴性菌的活性明显增强。对肾脏毒性较第一代低。主要品种有头孢呋辛（Cefuroxime）（表18-3）、头孢孟多（Cefamandole）（表18-4）、头孢西丁（Cefoxitin）（表18-6）和头孢美唑（Cefmetazole）（表18-6）等。
第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对β-内酰胺酶有较高的稳定性，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差。对革兰氏阴性菌的活性较第二代强，对第一、第二代耐药的革兰氏阴性菌，第三代有效，抗菌谱扩大至绿脓杆菌、沙雷杆菌等。主要品种有头孢曲松（Ceftriaxone）（表18-3）、头孢哌酮（Cefoperazone）（表18-4）等。
第四代药物（表18-5）的品种还不多，头孢吡肟（Cefepime）和头孢匹罗（Cefpirome）等在3位有四价氮，可增加药物对细菌膜细胞的穿透力，因而抗菌谱和作用都极大增强，而且对细菌过量产生的β-内酰胺酶稳定。第四代的突出特点是对青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力强，穿透力高，对β-内酰胺酶稳定，同时对绿脓杆菌的作用比第三代更强。
（三）半合成头孢菌素的构效关系
对Cephalosporin C的改造借鉴了对青霉素改造为半合成青霉素的经验，可改造的部位有四个（图18-7）：
IHOOCNH2OOHOOCOIIHNHHNIIISOIVCH3IROOIIIIIHHSNHNHOOCOOIVCH3 改
图18-7 头孢菌素类结构改造部位
头孢菌素类抗生素的发展是对上述四个部位结构改造的结果。通过结构修饰，改进了天然抗生素的性能，如扩展抗菌谱，增强活性，克服耐药性，改善药代动力学性质，增加药物稳定性等。目前头孢菌素结构改造已取得很大进展，并总结出构效关系如下：
1、对Ⅰ部位改造的构效关系
Ⅰ部位是7位取代的酰胺侧链，是抗菌谱的决定基团。依据改造青霉素的经验，把半合成青霉素6位上可扩大抗菌谱的取代基引入，如苯环、噻吩、含氮杂环，同时在3位上搭配取代基进行优化组合，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。例如第一代的头孢菌素有头孢噻吩（Cefalothin）、头孢噻啶（Cefaloridine）、头孢唑林（Cefazolin）和头孢匹林（Cefapirin）（表18-3）。
受头孢呋辛（Cefuroxime）的启发，发现在7位引入肟后，甲氧基可占据靠?-内酰胺羰基的位置，阻止β-内酰胺酶对β-内酰胺环的接近，而使药物耐酶、广谱。因此第三代头孢菌素都具有7位顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链，可提高对β-内酰胺酶的稳定性，增加药物对
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青霉素结合蛋白的亲和力，并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。早期开发的有头孢甲肟（Cefmenoxime）和头孢唑肟（Ceftizoxime）等。把7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，例如头孢克肟（Cefixime）和头孢布西（Ceftibuten），后者7位侧链接有Z-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-丁烯氨基，口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。在所有口服头孢菌素中，它对革兰氏阴性菌的活性最强（表18-3）。
表18-3 7位结构修饰的半合成头孢菌素
R1OHHHSNNOR2COOH 药物 头孢噻吩
R1 R2
OS
OCH3 Cefalothin 头孢噻啶
S
+N
NCefaloridine 头孢唑林
NNNNNSN
SSOCH3
Cefazolin 头孢匹林
OCH3 Cefapirin 头孢呋辛
OONOCH3 O
NH2 Cefuroxime
SH2NNNOCH3 头孢唑肟
-H
NNNNCH3Ceftizoxime
SH2NNNOCH3 头孢甲肟
Cefmenoxime
S
H3CNNNSH2NNNOCH3 OHO头孢曲松 Ceftriaxone
S
SH2NNNOCH3 SNN头孢唑喃 Cefuzonam
SH2NNNOCOOH
CH2头孢克肟
Cefixime
SH2NNCH3CH3NOCOOH
+头孢他啶
N Ceftazidime
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