抑制蛋白(arrestin )结合，促进受体被内吞。内吞后部分受体被降解，剩余的受体通过再循环重新回到细胞膜被利用(图7-4)。在高浓度激动剂长时间作用下，由于膜受体内化降解增多可导致其数量减少，使靶组织细胞对激动剂的敏感性降低。
图7-4 ?2肾上腺素受体的磷酸化、内吞和再循环 (引自Lefkowitz RJ，J Biol Chem, 1998，略修改)
6版图7－3
靶细胞对配体反应性的改变会影响细胞的代谢和功能，并可导致疾病的发生或促进疾病的发展。已有实验表明心衰时血中去甲肾上腺素浓度过高可使β受体下调以及受体与G蛋白解偶联，使细胞内cAMP生成减少，导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱，从而促进心衰的发展。 受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。长时间使用某些药物可致相应受体下调，使组织细胞对药物不敏感。如给哮喘患者长时间用异丙肾上腺素。可使支气管平滑肌上的?受体减少或与G蛋白解偶联，造成支气管平滑肌对药物的反应性降低。
（二）受体后的信号转导通路成分异常
受体后的信号转导通路成分异常可以由基因突变所致，主要见于遗传病或者肿瘤（详见第三节）。也可以由于配体异常或者病理性刺激所致，如霍乱弧菌分泌的霍乱肠毒素能选择性催化小肠粘膜上皮细胞中的Gsα亚基精氨酸
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核糖基
化，导致Gsα的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激活状态，持续刺激腺苷酸环化酶(AC)，大量生成cAMP，并激活PKA，后者通过使蛋白质磷酸化，促进肠细胞对Cl-、 K+的分泌，使水分不断进入肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡。
第三节 与信号转导异常有关的疾病举例
受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单个信号或信号转导成分，如上述的遗传性疾病和自身免疫性疾病，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，使细胞增殖、分化、
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凋亡、代谢或功能调控失常，并导致疾病。已有较多研究表明肿瘤、炎症和心血管病等通常具有多环节的复杂的信号转导的改变和异常。
一、胰岛素抵抗性糖尿病
由于受体数量减少、亲和力降低、受体阻断型抗体的作用、受体功能缺陷及受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等），可使特定信号转导过程减弱或中断，造成靶细胞对该信号的敏感性降低或丧失，进而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。如上述的肾性尿崩症和雄激素抵抗征。糖尿病分为I型和II型， I型主要是胰岛素水平降低所致。II型的发病率明显高于I型，主要表现为靶细胞对胰岛素的不敏感或者抵抗，故又称为胰岛素抵抗性糖尿病。目前该病发病的原因还不清楚，胰岛素受体、受体后的信号转导通路和其效应蛋白的改变是当前该病研究中关注的热点。
胰岛素受体(insulin receptor, IR)为酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体（图7－2）。胰岛素与IR结合导致受体的PTK激活，该酶通过胰岛素受体底物（IRS）激活PI-3K及Ras－Raf－MEK－ERK等多条信号转导通路：①促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)转位到膜上，从而增加外周组织摄取葡萄糖的能力；②使无活性的糖原合酶转为激活的形式，增加糖原的合成；③使基因表达增强，蛋白质合成增加、促进细胞的增殖等。
1. 遗传性胰岛素抵抗性糖尿病 遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病包括Leprechaunism综合征、Rabson-Mendenhall 综合征和A型胰岛素抵抗症。患者一般有家族史，除有严重高血糖和高胰岛素血症外，多数患者还伴有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。迄今全世界已报道了发生在该病患者中约50多种胰岛素受体的基因突变，突变呈明显的异质性，以点突变为主，分布于受体的胞外区和PTK区。突变可导致受体合成障碍、受体往细胞膜运输受阻、受体与胰岛素亲和力下降、PTK活性降低及受体降解加快等，使得靶细胞对胰岛素反应丧失。 2. 自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病 患者多为女性，亦有黑皮及多毛症，除糖尿病外，还合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等。患者血中可测到抗胰岛素受体的抗体，以阻断型为主，与受体结合后可阻断胰岛素与受体的结合及效应。
3. 继发性胰岛素抵抗 已证明体内胰岛素水平持续性增高可以下调IR，导致靶细胞对胰岛素的反应性下降。如发现部分肥胖者有高胰岛素血症及糖耐量的
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异常，并伴细胞表面的IR减少。其原因是肥胖患者通常摄入过多，使餐后血糖浓度明显增高，进而引起血中胰岛素浓度升高，长时间增高的胰岛素可通过下调作用使IR减少，导致靶细胞对胰岛素的敏感性降低，从而出现糖尿病的症状。节制饮食可阻断这一恶性循环，使胰岛素及受体水平趋向正常。除肥胖外，高血糖和运动不足等也可引起胰岛素抵抗性糖尿病。有报道高葡萄糖的毒性作用可使IR的PTK活性降低，但其机制尚不清楚。
除了受体的异常外，已证明在严重的创伤、应激、感染时，大量产生的应激激素（如糖皮质激素）和细胞因子（如TNF-α）等可通过干扰胰岛素受体后的信号转导途径及细胞内的代谢，导致组织细胞对胰岛素的抵抗并造成糖代谢的紊乱。
二、肿瘤
恶性肿瘤的特征是高增殖、低分化，并具有转移能力。多种致瘤因素，如病毒感染可以导致基因突变，使得原癌基因激活或者抑癌基因失活。而它们的产物中有相当部分是生长因子、受体，或者细胞内的信号转导蛋白，因此肿瘤的信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现增殖失控、分化受阻和/或凋亡障碍。而晚期则是控制细胞粘附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞获得了转移性。这里只讨论导致肿瘤细胞过度增殖的信号转导。 （一）促细胞增殖的信号转导过强
1．生长因子产生增多 自分泌机制在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。已证明多种肿瘤组织能分泌生长因子，如转化生长因子?（TGF?）、血小板衍生性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。而肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体。因此肿瘤细胞可通过自分泌机制导致自身的增殖。
2． 受体的改变
（1） 某些生长因子受体表达异常增多 大量实验表明恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的异常增多，且其表达量与肿瘤的生长速度密切相关。酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。它们与生长因子结合后，可启动Ras?Raf?MEK?ERK通路、PLC??DAG?PKC通路、PI-3K?PKB通路等多条信号转导通路，促进基因表达和细胞周期的运行，
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导致细胞增殖。如已在多种人的肿瘤细胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌中发现有编码表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达。EGFR既是表皮生长因子（EGF）的受体，也是TGF?的受体。EGFR增多使肿瘤细胞对TGF?和EGF的反应性增强，促增殖效应更为明显。还有报道神经胶质细胞瘤中神经生长因子受体（NGFR）明显增多，人多发性骨髓瘤细胞及成人T细胞白血病(ATL)细胞膜上的IL-2受体及IL-6受体表达异常增高，且增高值与病情的严重程度呈正相关。 此外，已在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组织中证实有血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 受体、FGF受体以及PDGF受体的高表达。这些生长因子受体能介导相应生长因子促进血管生成的作用，在肿瘤的进展过程中也起着重要作用。
（2） 突变使受体组成型激活 已在多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活突变。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中发现一种缺失了 N端配体结合区的头部截短的EGFR，这种受体处于配体非依赖性的持续激活状态，能持续刺激细胞的增殖和转化。
3． 细胞内信号转导蛋白的改变 已发现肿瘤中有多种促进增殖的细胞内的信号转导蛋白改变，在人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白Ras的激活型突变。Ras由单亚基组成，与GTP结合（RasGTP）是其活性形式，而RasGDP是其非活性形式。生长因子与其受体结合后，能通过接头蛋白(adapter, 如GRB2, Shc)与作为鸟苷酸交换因子（GEF）的SOS形成复合物，SOS促使Ras与GDP解离，而结合GTP，激活的RasGTP进一步激活Raf－MEK－MAPK/ERK信号转导通路（图7－5），促进细胞增殖。之后Ras通过其内在GTP酶分解GTP，转变为RasGDP，从而终止活性。在肿瘤中最常发现的Ras突变是第12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺为其他氨基酸残基所取代。导致Ras自身GTP酶活性下降，使RasGTP不能转变成RasGDP而始终处于GTP结合的活性态，造成Ras－Raf－MEK－ERK通路的过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。此外，已在一些肿瘤细胞中发现src癌基因的表达增加，src的产物是一种细胞内的酪氨酸蛋白激酶（PTK），可催化下游信号转导蛋白的酪氨酸残基磷酸化，如磷酸化作为Ras正调控因子的鸟苷酸交换因子(GEF)，使Ras转为与GTP结合的激活的形式，RasGTP通过激活Ras－Raf－MEK－ERK通路，促进
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